2010年美国消化疾病周传真

    5月1~5日，2010年美国消化疾病周（DDW）在新奥尔良Morial会议中心召开。作为全球规模最大的消化系统疾病会议，本届盛会共吸引了13 000余名注册代表参会，并针对胃肠病学、肝病学、内镜学及胃肠外科领域最新进展进行了广泛的交流。与传统临床肿瘤学术会议专科精细化的发展趋势不同，这次会上报告的转化性研究受众更为广泛，结果更易被各相关学科的医生及研究者理解接受。本报特从中遴选与消化道肿瘤相关的专题内容，以飨读者。武警重庆总队医院肝胆胰脾外科李广阔

 

绝大多数确诊年轻胃癌患者已至晚期,关注警示症状和高危因素尤为重要

 

       西班牙研究者Merino报告，鉴于临床症状不典型，延误了就诊时间，绝大多数年轻胃癌患者确诊时已处于临床较晚期，这点与老年患者相似。因此，为了获得根治性胃癌切除的机会，关注年轻患者的警示症状和高危因素尤为重要。

    该前瞻性研究于1993~2008年入组1536例胃腺癌患者，并分析≤35岁患者（年轻组，30例）与≥75岁老年患者（老年组，458例）的人口统计学、组织学和临床表现。旨在对比年轻胃癌患者与老年患者中这些因素的特点。结果显示，年轻组患者平均年龄为31岁，男女比例为1.13:1；老年组患者平均年龄为80岁，男女比例为0.64:1。年轻组患者中80%为欧洲人，17%为西班牙人，3%为非洲人。35岁以下患者中，Lauren分型为弥漫型比例显著高于75岁以上患者，分别为70%和17.4%。在年轻组中，13.3%的患者有胃癌家族史，主要的症状为消化不良（40%）和出血（20%）。53%的患者从出现临床症状到确诊时间少于3个月。在两组患者中，Ⅱ型或溃疡型及胃窦部病变是内窥镜检查最常见的表现。年轻和老年患者中最常见的肿瘤分期为T₃（分别为52.9%和56.7%），年轻患者次位分期为T₂和T₄（17.6%），而老年患者则为T₄（40%）。老年患者淋巴结转移率要高于年轻患者（76.9% vs. 64.7%，P=0.492）。手术切除率为68%，其中36%全切，20%次全切除，12%为辅助化疗后切除。32例患者仅接受了化疗。

 

早期分化型胃癌,内镜黏膜下剥离术能够胜任

 

    日本研究者Hosokawa报告，内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗肿瘤直径≤20 mm、位于黏膜内层且无溃疡形成的分化型胃癌安全有效。

 

    多项回顾性研究表明， ESD是一种治疗早期胃癌的有效方法。但少有前瞻性研究报道ESD的安全性和有效性。根据日本胃癌协会推荐，ESD的常规适应证为肿瘤直径≤20 mm、位于黏膜内层且无溃疡形成的临床分化型胃癌。本研究旨在评估ESD用于早期胃癌治疗的有效性和安全性。

    该研究自日本9个研究机构入组了90例患者，其中3例患者因内镜发现无适应证而出组。入组标准为经病理证实为分化型胃腺癌患者，且肿瘤为原发，无溃疡，肿瘤直径≤20 mm，年龄为20~80岁，ECOG评分0~2分，各器官功能良好，并签署入组知情同意书。主要观察终点为完全切除率。患者的一般特征如下：男性66例，女性21例；中位年龄70岁（44~80岁）；所有患者PS评分均为0分；肿瘤位于胃上1/3、中1/3、下1/3的分别为7、37、43例；肿瘤大小在0~10 mm有41例，11~20 mm有46例。结果显示，整块切除率为98.9% （86/87例），且切除标本的中位大小为33 mm（10~61 mm）。完全切除率和根治性切除率分别为83.9% （73/87例）和79.3% （69/87例）。83例患者诊断为分化型腺癌，另外3例为胃腺瘤，1例为低分化腺癌。ESD后有8例患者肿瘤直径大于20 mm。尽管有1例患者发生了穿孔，5例患者出现术后出血，但这些并发症可于内镜下处理，无需外科手术。6例患者因无法行根治性内镜切除术而行胃切除术。中位随访时间为24.5个月（1.2~48.9个月），未见局部复发病例，除1例患者死于晚期肺癌外，其余86例患者仍生存。

 

VEGF表达和MVD与胃癌患者上消化道出血风险呈正相关

 

    罗马尼亚研究者Iordache报告，胃癌患者微血管密度（MVD）与局部晚期疾病密切相关，而血管内皮生长因子（VEGF）表达与肿瘤的远处转移关系密切。VEGF表达和MVD与上消化道出血风险呈正相关。

       近年的研究表明，血管源性生长因子（如VEGF）的表达与胃癌预后不良密切相关。但目前尚缺乏胃癌患者上消化道出血（UGIB）风险及血管生成作用的研究。

    该研究入组40例胃癌患者（中位年龄为65.93岁），检测CD31和CD34评价患者的微血管密度（MVD），并检测VEGF表达。结果显示，所有患者均接受了上消化道内镜检查，其中8例患者有上消化道出血。CD31标志测得患者的平均微血管密度为10.21，CD34测得的数据为11.85。18例（45%）患者的VEGF为阳性。TNM分期较晚患者的MVD较高；且MVD与上消化道出血风险相关。此外，VEGF表达与TNM分期（尤其是M分期，P<0.0001）及上消化道出血风险显著相关（P=0.0138）。1年和2年的生存率分别为37.5%和30%。虽然MVD与患者生存率显著相关，但VEGF表达与生存不相关。

 

预防结直肠癌，抗氧化剂证据不足

 

    罗马尼亚研究者Pais报告的一项Meta分析显示，目前尚无足够证据证实补充抗氧化剂可预防结直肠癌并降低肿瘤相关死亡率。虽然补充硒可能有抗癌作用，但还需要进一步证实。氧化应激是基因突变、致癌及衰老的第一步。近年研究发现，饮食和抗氧化剂可能有效预防癌症的发生。该研究从MEDLINE及Cochrane数据库中检索1966~2009年的所有相关随机对照试验（RCT）。共纳入20项RCT（268 590名受试者）。其中12项研究（250 676名受试者）分析了结直肠癌的发病率，8项研究（17 914名受试者）分析了结直肠腺癌的复发情况。主要目标为评估抗氧化剂对结直肠癌发病率、腺瘤息肉复发、总死亡率和肿瘤相关性死亡率的影响。次要目标为评估特殊抗氧化剂化合物的疗效，以及抗氧化剂的剂量和疗程。结果显示，补充抗氧化剂既不影响结直肠癌的发病率和结直肠腺瘤的复发率（RR=0.94，P=0.32），也不影响患者的总死亡率（RR=1.03，P=0.12）和肿瘤相关死亡率（RR=1.05，P=0.38）。

    补充硒有降低结直肠癌风险（RR=0.77，P=0.49）、结直肠腺瘤复发风险（RR=0.70，P=0.16）及总死亡率（RR=0.91，P=0.09）的趋势。补充β-胡萝卜素似可轻微增加结直肠癌发病率（RR=1.09，P=0.34)，与其他抗氧化剂联用增加死亡率（RR=1.05，P=0.10）。此外，联合应用维生素C和E虽能轻度降低结直肠癌发病率，但并不影响总死亡率。

 

＜70岁者憩室病增加结直肠病变风险

     荷兰研究者Clercq报告，憩室病与结直肠病变的相关性受患者的年龄影响。在年轻患者中，憩室病是同患结直肠病变的独立风险预测因子，但对于年龄≥70岁的患者而言，两者无明显相关性。

    憩室病和结直肠肿瘤是西方人的常见病，且其发病率随患者年龄的增长而升高。该横断面研究入组2310例曾常规结肠镜检查的患者（平均年龄58.4岁，男性占46.1%）。旨在调查憩室病与结直肠病变的关系，并应用年龄校正研究结果。结果显示，79%的患者因症状就诊，而20.7%的患者则由筛查或监测发现。37%（855例）的患有憩室病，其中病变部位位于左侧占77%（658例），位于右侧占2%（16例），另有21%（181例）位置不明确。619例（27%）患者有至少一处腺瘤，307例（13%）患者名至少有一处锯齿状病灶。在憩室病与非憩室病患者中，腺瘤者的比例分别为26.8%和17.5%（P<0.001），锯齿状病灶者比例分别为9.5%和6.2%（P=0.004），同时有两种病灶者比例分别为7.0%和5.2%（P=0.08）。

    多变量分析显示，憩室病与结直肠病变的关系受患者年龄影响（P<0.001）。在＜70岁的患者中，憩室病可增加结直肠病变风险（OR=2.2，P<0.001），在≥70岁的患者中，两者无显著相关性。

       此外尚需注意的是，憩室病与结直肠病变风险的相关性随着患者年龄的增加而降低。<60岁、<50岁和<40患者的OR值分别为3.0、4.5和6.6。

 

晚期肝细胞癌患者对伊马替尼的耐受性良好

 

澳大利亚研究者Graziadei1报告的一项多中心Ⅱ期临床研究表明，大多数肝细胞癌患者对伊马替尼的耐受性良好。患者的中位至疾病进展时间（TTP）为11周，与其他靶向治疗相比，伊马替尼有望成为另一种用于晚期肝癌治疗研究的药物。

 

肝细胞癌是最常见的癌症之一，对于晚期肝癌的治疗选择有限，全身化疗的抗肿瘤活性不容乐观。研究证实，人类肝癌细胞中血小板衍生生长因子受体（PDGFR）高表达。研究旨在评估针对PDGFR的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼用于晚期肝癌治疗的安全性和有效性。

 

    研究入组21例Ⅲ~Ⅳa/b期肝细胞癌患者（中位年龄67岁），均未行手术和/或局部消融治疗，肝功能（Child A/B）尚可。给予400 mg伊马替尼治疗12个月，采用CT评估治疗效果。结果显示，中位随访21个月（4~52个月）。入组患者中，肝癌的致病因素包括丙型肝炎病毒感染（5例）、酒精（1例）、非酒精性脂肪肝病（4例）、乙型肝炎病毒感染（1例）、血色沉着病（1例）、病因不明（1例）。15例患者肝功能Child A级，2例Child B级，3例未出现肝硬化。14例曾接受过抗癌治疗（多为手术切除或局部消融治疗TACE，PEI）。伊马替尼中位治疗周期为9（4~52周）。10例因疾病进展中断治疗，4例患者自主退出治疗，2例由于肝硬化失代偿和瘙痒症中断治疗。4例患者获得预期的12个月的用药。

    中位TTP为12周。2例患者（非肝硬化肝癌）在12个月的治疗期间疾病稳定，1例中止治疗（瘙痒症），其余18例经放射学诊断出现疾病进展。2例疾病稳定的患者继续伊马替尼治疗。中位总生存期为7.4个月。肝硬化失代偿引起的并发症是所有患者的死亡原因。未见伊马替尼相关的严重不良事件，最常见的副作用是恶心（10例）和周边水肿（8例）。 4例患者由于恶心（3例）和血管性水肿（1例），在治疗2、4、14和28周后，伊马替尼剂量减少到200 mg/d。

 

图像导引的SRS治疗局部晚期胰腺癌初露锋芒

       美国研究者Mukund报告，不可切除的胰腺癌可给予3次分割的立体定向放射 （SRS）。该疗法不但可最大程度降低疾病复发，而且还可明显延长患者生存期，尤其适用于初治的不可切除肿瘤患者。

    尽管当前化疗与传统放疗技术的进步日新月异，但局部晚期不可切除胰腺癌仍以预后极差称著。实时图像导引下的SRS采用3~4次大分割放疗继以全身化疗治疗这类肿瘤成为研究热点。

 

    该研究于2004年2月至2009年8月连续入组85例局部晚期/复发性胰腺癌患者。其目的有四：（1）控制局部肿瘤；（2）提高不可手术患者的生存率；（3）评估SRS的毒性；（4）报告本中心最大样本的结果。所有患者在接受SRS后给予吉西他滨为主的全身化疗，部分患者在放疗前曾行化疗。放疗的平均剂量为25.5 Gy（15~30 Gy），在2~5天内给予，平均适形指数为1.6，平均剂量线为80%。

 

    结果显示，75例患者肿瘤控制（CR/PR/SD）时间为3~36个月。45例患者疼痛患者显著改善。大部分患者死于远处转移。Kaplan-Meie法计算的中位总生存期为23.9月，SRS后患者的中位总生存期为13.7个月。41例患者未行手术或常规放疗且无远处转移，其诊断后的平均生存期为17.7个月，其经SRS治疗后的平均生存期为13.5个月。毒性反应：3~4级十二指肠炎8例、胃炎12例、腹泻3例、肾功能衰竭1例。6周内死亡率为0。

 

研究者认为，对比既往晚期胰腺癌的治疗结果，该研究的结果更好，其局部控制率高达88.2%。

 

CA 19-9水平或可区分良恶性胆管梗阻

 

    美国研究者Demetria报告，与恶性胆管梗阻患者相比，良性胆管梗阻患者胆管减压术前和术后的CA 19-9水平均显著降低。其中所有良性梗阻患者减压术后的CA 19-9均降至100 u/ml以下。CA19-9是区分良性和恶性梗阻的标志物。

    虽然CA 19-9为一种肿瘤标志物，但该指标表达常增高也可见于良性的胆管梗阻。该研究连续入组76例内镜（ERCP）下胆管减压的患者，其中54例（72.37%）血浆CA 19-9升高超过35 u/ml。21/54例患者于胆管减压后重复检测CA 19-9水平。旨在明确良性病变和恶性病变情况下胆管减压术对CA 19-9的影响。结果显示，在54例行ERCP前即CA 19-9升高的患者中，25例（46.3 %）为恶性胆管梗阻，其CA 19-9平均值为2118.17 u/ml（50.5~10 000 u/ml）；29例为良性病变所致的梗阻，其CA 19-9的平均值为544.6 u/ml（36.9~6675 u/ml）。21例患者有ERCP前后的CA 19-9结果，男性11例，女性10例。其中13例为良性胆管梗阻（包括胆总管结石7例、胆总管囊肿1例、胆管狭窄3例、奥狄括约肌功能障碍1例和慢性胰腺炎1例）。8例为恶性胆管梗阻（其中胆管上皮癌4例、胰腺癌3例和结肠癌转移1例）。

    无论是在行ERCP之前还是之后，与恶性胆管梗阻患者相比，良性梗阻患者的CA 19-9平均值均较低，行ERCP之前为378 vs. 927.9 u/ml（P=0.01），之后为43 vs. 1526.1 u/ml（P=0.001）；而合并ERCP前后的数值为421 vs. 2454 u/ml（P=0.004）。在良性病例组，胆管减压术可使CA 19-9降低50%以上（P=0.05），但恶性梗阻病例组则无此现象。ERPC后，所有良性梗阻患者的CA 19-9水平均降至100 u/ml以下，其中最高值为67 u/ml；而恶性梗阻患者中除1例明显异常外，其他患者的CA 19-9水平也均在150 u/ml以上，其中最小值为162 u/ml。研究者认为，虽然上述检测结果存在一定的重叠，但CA 19-9仍是判断良恶性胆管梗阻的重要标志物。后续研究除进一步验证该结果外，尚需界定合理的界值以便诊断。

 

个体化CRC筛查可能提高依从性

     美国研究者Inadomi报告，在进行CRC筛查时，受试者对仅采用结肠镜（COL）的依从性劣于推荐大便潜血试验（FOBT）及FOBT或COL任选一。此外，受试者对筛查的依从性与种族相关。该前瞻性研究入组1000例的一般风险受试者，随机分为3组，分别给予FOBT筛查、COL筛查及FOBT或COL。结果显示，93%的受试者可评价。其中拉美裔占34%、亚裔占30%、黑人占18%、白人占15%、其他人种占3%，女性占53%。随访率为99%。共65.1%的受试者对CRC筛查依从（男性为64.2%，女性为65.8%）。然而，三组患者的依从率存在显著差异，COL组为38.4%、FOBT组为67.1%，FOBT或COL任选组为70.0%（P<0.001）。校正了对任何筛查的依从性后，COL组依从性仍较其他两组差（P=0.004）。导致COL依从性差的因素包括，对检查结果的恐惧、害怕抗癌治疗及肠道准备自我调节效能低。

    筛查策略的依从性与受试者的种族显著相关。亚裔和拉美裔受试者的依从性分别为72.6%和69.5%，远高于白人的62.0%和黑人的51.4%（P<0.001）。但该研究同时也发现，分别有75.7%的亚裔和71.8%的拉美裔受试者仅接受了FOBT筛查，而同期白人和黑人的FOBT筛查率分别为54.9%和56.4%（P=0.012）。相反，白人COL的筛查率为51.7%，远高于其他种族的受试者（26.6%，P<0.001）。

 

双份便标本筛查CRC 另有优势

      荷兰研究者van Roon等报告，虽然双份标本大便免疫化学筛查结直肠癌（CRC）的参与率略低于单份标本筛查，但可筛查出更多的进展期肿瘤患者。亟需进一步了解该方法的敏感性、特异性、费用及费效比。

   该研究随机选取有代表性的5693例荷兰居民（50~75岁），并通过邮件邀请其参加第一轮CRC筛查。其中2493例受试者接受单份标本筛查；3200例被要求连续提供两次标本给予双份标本筛查，而其两份标本中至少一份检测值在75 ngHb/mL以上即为阳性。该研究旨在比较单份标本和双份标本筛查的参与率和诊断价值。结果显示，排除239（4%）例（排除原因：符合排除标准、死亡或迁居）受试者后，单份标本组的参与率为64.4%，筛查阳性率为6.9%，而双份标本组的参与率为61.2%（P=0.01），阳性率为10.7%，其中两份标本均阳性者占3.7%。肿瘤检出率分别为2.9%、3.7%和2.0%。多变量回归分析显示，大于60岁（OR=1.4）、女性（OR=1.2）、经济状况好（OR=1.4）均与高参与率相关。

 两轮大便潜血筛查CRC分期相近

       荷兰研究者Denters报告，在一项两轮筛查结直肠癌（CRC）的研究中，第二轮筛查检出CRC患者未明显减少，即未见两轮筛查中肿瘤分期存在显著差异，也未见筛查对肿瘤分期有影响。

    该研究于2006~2008年在阿姆施特丹的特定区域招募无症状人群（50~74岁）进行了两轮连续的大便潜血测筛查研究。在第二轮，检测方法由随机的愈创木酯粪便免疫方法（G-FIT）转换为完全使用该方法，且每轮检测的界值均为50 ngHb/ml。

    结果显示，第一轮共有10 054例受试者（男性占49%，平均年龄为60岁），其中49%的患者接受二次检查。第二轮共有10 625例受试者（男性占49%，平均年龄为60岁），其中52%的患者接受二次检查。

    在检出的65例CRC患者中，有30例为筛查检出。第一轮筛查出18例，其中Ⅰ期7例，Ⅱ期5例，Ⅲ期4例，Ⅳ期2例；第二轮筛查出12例，其中Ⅰ期5例，Ⅱ期2例，Ⅲ期5例。筛查间期发现1例确诊有误的肿瘤患者（大便隐血试验阳性但结肠镜正常，Ⅳ期）和8例确诊的间期患者（第一轮筛查结果正常）。筛查间期发现Ⅰ期、Ⅲ期和Ⅳ期的肿瘤患者各3例。在未参加第一轮筛查的人群中，两年内有26例诊断为癌症，其中Ⅰ期5例，Ⅱ期6例，Ⅲ期10例，Ⅳ期6例。肿瘤分期在两轮筛查之间无明显差异，在参与和未参与筛查人群之间也无明显差异（P=0.34）。          

 

??摘选自《医师报》