NHLBI专题工作小组对心脏外科今后方向的建议

Willam A Baumgartner et al. Circulation 2005; 111: 3007

提要：新的外科操作方法，新的影像技术和医疗仪器，已提高了许多病人的医疗水平，许多病人，以前在治疗上无可选择，现在巳有治疗的可能。2004年2月NHLBI咨询委员会提出建议：要评估心脏外科的现状和今后方向。为此，NHLBI于2004年5月7~8日，组织心脏外科专题工作小组，评估心脏外科科研的现状，确认出目前知识的空白，探明哪些领域将会富有成果；对今后的科研活动提出建议。工作小组讨论了外科的血运重建、新手术手法、瓣膜的科研方向，生物技术和细胞治疗，心衰影像、临床科研的难题等等，并提出建议。空军总医院心血管外科张红超

前言

虽然心脏外科手术仍然是现代医学中创伤性最大、费用最昂贵的治疗方法之一，因为它对严重冠心病，辨膜病、心肌病提供肯定的治疗，故仍广泛采用着。某些业己明确的人群做搭桥手段，使心肌重新血管化，降低死亡率，即使在当今的PCI血运重建的年代，美国每年仍有30万病人做搭桥手术，各个中心病人中，年龄较老（>65岁）、与周身性动脉粥样硬化有关的多种疾病患者的比例日增，目前已>50%。末期心脏病人换瓣后增高了生存率，生活质量亦因而改善。经验证明复杂的埋芷心脏泵能为心衰提供有效的治疗，改善近期情况。严重心衰病人的长期机械支持不久亦可能问世。心移植脏一度曾认为是种危险的实验性手术，现已成为日常的治疗。10年来，外科的研究者已开创左心发育不良综合征(hypoplastic left heart syndroma)的修复，挽救生命。

心脏外科的进展使我们得以考虑如何发挥新技术和新治疗的潜能。例如，试验，解决有关不用体外循环的手术的相对益处的问题，存在着争议，应考虑开展几项临床解决争议；减少心脏手术时几种保护神经系统功能的方法的效果不肯定，应考虑开展几项临床试验判明其效果；新的微创手术和机器人手术与常规开胸手术的比较、多功能干细胞或成肌细胞埋芷等新方法、新的影像技术、已有技术的新用途（如辅助循环装置与促进肌肉康复的辅助方法合用，可能是取得富有成果的领域。组织工程的原理表明可望带来心脏瓣膜、血管和肌肉patches研制的进步，但迄今进展很慢。这些近均应考虑加强。

NHLBI专题工作小组奉命温习、分析今后心脏外科的科研方向。它提出5个优先领域的建议。它奉命研究价-效方针，展望NIH的路线图，明确与工业合作的机遇，组织多学科高效的科研队伍。

外科血运重建：改善预后

搭桥手术已十分成熟，但其应用、类型、频度以及停跳药的用药方法等仍有不同。通过临床科研探明哪些方法最好，有助于改善预后。晚近有的外科医生心脏不停跳在或不用体外循环（OPCAB）下做搭桥手术。OPCAB和常用方法亟需仔细比较。

保全心肌

对常规手术病人，采用通常的保全心肌方法预后一般满意，虽然有许多种心脏停跳液供应用，有多种不同的投药方法，但哪种方法最佳？迄未明确。心梗病人，心源性休克或接受心肺复苏等高危病人，需要更好的方法。大的动物模型是新的心肌保护方针的临床前试验的重要工具。虽然已有几项临床试验重点观察心肌保全的改善，但还需要一些临床试验专门观察高危组。

神经认知

脑卒中、术后一过性脑炎及认知减退等神经系统并发症预防效果的提高，仍应列为优先。要提高神经保护机制的水平，要求科研方面致力于明确造成神经损伤的机制，验证各种防止损伤方案的效果然这是由于颗粒性物质栓塞脑血管床，麻醉药物，周身炎症，脑血流量减少等多种因子均可能造成这些并发症，但它们如何影响并发症的发生？尚未精确掌握。病人同时兼患的疾病和遗传因子如何影响神经损伤的发生？亦未了解。

晚近的实验研究重点在于excitotoxic拮抗剂、预适应制剂、抗炎药等可能起神经保护作用的制剂。还需开展深入的基础和临床研究，评估它们的治疗潜能。临床方面，拟制出体外循环下的标准化手术指南、最佳麻醉方法指南，将有助于减少神经系统并发症的发生。避免不良高温。采用最适当的钳主动脉方法，避免造成栓塞，有助于防止神经系统损伤。坚持将这些措施普及于各医疗单位和有关部门，应列为当前的优先任务。

目前神经认知方面科研遇到的困难在于：心理和认知测试方法不一致；命名方面的困难。必须研究出具有临床意义的神经认知减退统一判断标准，现有的许多血管重建手术后神经认知的临床报告中缺乏适当的对照组，难以解释其结果。

搭桥手术不用体外循环

体外循环虽然可能减少搭桥手术的技术困难，但它可能带来与灌注有关的栓塞、灌注不足、周身炎症反应、贫血等并发症。因此，许多外科医生开展OPCAB、不用体外循环，以期避免与灌注有关的诸种并发症。

用与不用体外循环做搭桥手术，何者较优？目前还没有明确的定论性资料。、等几个大数据库的回顾性分析反映，OPCAB病人的危险-标化死亡率、罹患率均降低。有几项规模较小的比较OPCAB和体外循环下CABG的前瞻性、随机化临床试验，得出结果互不一致，甚至单旁路移植血管的通畅率的比较，结果亦不一致。这种互相矛盾的结果使OPCAB处于随意使用的状态，未能很好地服务于广大冠心病人群，目前无体外循环下进行的搭桥手术<25%，此比例3年来未见提高。

需要开展一项比较OPCAB和CABG的大规模、多中心、随机化临床试验，以期明确两者的相对裨益。CABG方面，重要的问题是停跳方法和体外循环处理的标准化。OPCAB方面应考虑的问题是麻醉、positioning devices的应用和类型，和外科手术方法（包括冠脉的血管吻合顺序）。同时还应认识到，目前不同单位或不同术者间OPCAB经验、水平有很大不同。开展一项比较CABG和OPCAB的临床试验，同时还可以藉此机会，比较术后神经认知、肾功能，血库血的应用、住院时间长短及费用。

新手术方法

微创心脏手术（MICS）在开展和探察中，旨在尽量减少并发症。MICS技术一般着重于不用体外循环，切口尽量小，减少手术时的损伤。随着MICS的采用，影像技术，仪器和机器人技术方面的进展与MICS同步前进、它们的研发迅速，测试迅速。MICS可能的优点计有：减少伤口并发症，伤口愈合较快；减少术后的呼吸功能低下，术后病人活动较早，减少住院日和费用切口影响外观较少。机器人手术，手术目察视野的改善可能为遥控手术及远程监察提供机遇。虽然限制切口大小，在理论上可能有上述裨益，但只有用较小切口能够做到减少手术创伤和组织损伤，切口小不致影响手术效果时，这些裨益才能体现出来。

心律失常的外科治疗

虽然学者们对MICS技术日益关注，但只有OPCAB和单个瓣膜手术等很少几种手术积累的到的病例足以开展随机化临床试验，进行各种验证。其中的一个例外是外科治疗房颤。经皮介入治疗未能达到早期的预期目的，由于晚近房颤电生理方面的进一步了解，得以用市售的设备开展MICS：如双极消融钳，要求不如传统的切断-缝合COX Maze手术严格。这些组织消融的新仪器、新方法形成怎么小的病变？6个月及1年时病人房颤长期减少的情况如何？虽然都需要有客观资料说明，组织一项比较微创AF外科治疗与导管消融的随机化临床试验是可行的。其结果可能会带来外科根治手术的迅速推广。

儿科病人的MICS

新的影像技术、新的仪器和机器人技术已应用于儿科MICS，精确界定解剖和血动力学状态是开展MICS手术的先决条件。影像技术的进展可能为手术提供解剖学道路图，医生可以在影像指引下修补房、室间隔缺损等心内病变。

一项新的MICS技术正在出现：新的教学方法可用于培训下一代外科医生操作这些技术，亦可用于已有的心脏外科医生的知识更新。用机械模型、刺激器远程指导和通过电脑-强化技术拟定的教程均在研制中。随着心脏外科手术的数量增多，复杂程度增加而外科住院大夫及专业人员的培训时间减少，外科教学中，在传统系统的基础上，采用其他先进的代用或辅助技术，巳日益重要。

瓣膜病的科研方向

心衰病例近年增多，学者们对心衰病人缺血性二尖瓣回流的修复关注日多。新的技术为儿科病人先天性房、室瓣膜缺损修复提供方法和仪器。此外，人们仍继续关注儿童及成人人造瓣膜的改进。

缺血性二尖瓣返流

美国有1,200,000至2,100,000缺血性二尖瓣返流（IMR）病例。其中中等至严重返流者>400,000。随人口老化及越来越多的AMI存活，此数仍将增加。由于治疗非缺血性二尖瓣返流的成功，并已积累了长期的经验，大家都认为恢复IMR病人瓣膜的正常几何学形态会使瓣膜和左室功能更趋于正常。已有几项临床试验试图探明IMR病人进行瓣膜修复是否优于换瓣。但临床试验迄今未能提供有说服力的资料说明外科治疗（修复或换瓣）改善有IMR的心衰病人的远期预后。最近实验室研究提示，减除IMR不能逆转（或预防）梗死后重构心肌的不可逆改变。需要开展临床研究，探明心衰病人修复IMR能否生效？什么情况下能生效？此外，症状性心衰进展，心室重构时心肌的生化、细胞改变的研究应置于更重要的地位。

换瓣新技术

儿科人群尤其迫切需要生物相容的人工瓣膜。思路之一是用自身的细胞成制组织工程瓣膜。目前正在研究中。

存在的困难计有：缺乏所需的生物物质，要求它能够促进适宜的细胞生长及分化；需要识别出最佳生长于此种仪器的祖细胞；此外，还需要掌握这些祖细胞的基因工程知识和技术。后者对促进细胞增殖，促进抗血栓，减少炎症活性十分有用。埋芷组织-工程瓣膜的初步动物模型研究资料表明很有前途。但还需要更多的研究才能真正地替代目前市售的人工瓣膜。

研制新的人工瓣膜的另一重大难题在于缺乏来自商业方面的兴趣和资助。人造瓣膜的研发需要相对长的时间，最终失败的风险高。虽有少数几家大学的研究组正在进行这方面的研究，但大多数研究者得不到资助，也得不到瓣膜设计方面的技术协作。大学或政府部门若能设立若干设计中心，专门负责生产各种新的样机，将有助于新的瓣膜和治疗心血管病的其他装置的生产。若能组织几个《心脏外科临床试验网络》，进行新装置的临床前I期试验，亦将进一步促进新装置的研发。等到研宄专家们的科研工作由样机转入下面的几个阶段时，对工业界及其资助的吸引力就会增大。

生物技术及细胞治疗

目前基础学科的进展与临床研究会师，细胞和分子水平的心血管病治疗正融入临床医疗之中。例如，治疗性血管生成，以蛋白形式或通过基因治疗投入血管生成因子，重建心脏的血运。这种血运重建的策略目前正在研究中。目的在为不宜于进行通常血运重建治疗的10-12%严重冠心病病人提供可能的治疗，或在通常外科手术的基础上辅以细胞治疗。第二种治疗是细胞心肌成形术，将肌细胞的前体植入心肌梗死区，使心肌瘢痕重新装入活的肌细胞。将这些思路转换为临床治疗，颇具挑战性。

治疗性血管生成

最近几项研究表明，VEGF、FGF-2等外源性生长因子改善慢性心肌缺血大动物模型的心肌灌注。用腺病毒作载体，转入VEGF cDNA的基因治疗研究提示血管生成治疗有可能用于治疗心室功能低下和防止冠心病进展，但迄今多项临床试验均未能证明治疗性血管生成对病人有效。结果是许多研究致力于探讨何以这种治疗用于动物模型回应明显，而临床试验未见效果。最近研究反映，VEGF及FGF-2之所以用于病人未能生效，与缺乏刺激后的NO释放有关。由于冠心病、高胆固醇血症以及其他以内皮功能不良为特征的病理情况下，内皮功能不正常，血管氧化应激增加。对外来血管生成因子的回应受抑制，其中内皮功能不良起十分关键性作用。辅以L-精氨酸或氧化应激抑制剂，或可能增强蛋白生长因子或基因治疗的效果，体现于临床医疗之中。血管生成治疗效果的评估需要新的影像技术，若能设计几种微创的生长因子或基因投入的方法，减少危险，更为理想。

细胞移植

欧洲的几项I期临床试验表明，细胞心肌成形术是可行而安全的。但还需要细胞移植基础生物学方面的进一步研究。目前许多种不同的细胞，包括人胚胎干细胞、胎儿心肌细胞、骨骼肌成肌细胞、和外周血和骨髓干细胞均认为可供植入。理想的植入细胞在形态和功能方面能模拟丢失的肌细胞，能够收缩，与原有的心肌细胞之间有电的联系。

治疗性血管生成方面，细胞移植技术如何达到最佳？还需要做大量工作：探明细胞的适当剂量，探索防止细胞丢失的方法、保全它们存活、提高它们移向功能低下心肌的能力等，这些对治疗成功至关紧要。目前研究中的还有先期用血管生成或抗-凋亡因子处理梗死心肌，以期提高移植细胞的生存率。

心衰

心衰是重要的公共保健问题。患者远期生存率低。这促使研究者们寻找提高末期心衰病人生存率，改善他们生活质量的新治疗方法。

机械辅助循环

近年来，科研单位与工业合作，成果颇丰。心脏辅助装置用于心肌切除后休克病例，使之过渡到心脏移植。REMATCH（Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for Treatment of Congestive Heart Failure）临床试验反映，末期心衰病人长期采用左室辅助装置（LVAD），延长寿命并改善生命达>2年之久。该组病人用LVAD者与用最佳的药物治疗者比较，死亡危险降低48%。REMATCH试验的第一次报告，采用LVAD者2年生存率由0%增至23%，目前增至29%。最佳药物治疗组未见有此进步。该项临床试验所用的LVAD为HeartMate，已获FDA批准。预计次年将有近60%的医疗中心开始以LVAD为目标的治疗规划。

虽然REMATCH证明埋芷LVAD病人生存率提高，生活质量改善，具有临床意义，但埋芷LVAD所引致的不良事件发生率高：由于LVAD病人需用抗凝治疗，因此常发生出血性并发症。几种新抗凝剂防止LVAD引致的血栓而又无苄丙酮香豆素钠所造成的出血。此外，已有多种减少感染和失效的新的LVAD设计，很快制出接受测试。随着LVAD技术的进步，已可以开展另外几项随机化临床试验，观察LVAD用于急性心源性休克和不十分严重的慢性心衰病人。将来可以有“可以停用的VADs”式的辅助装置，或可能帮助病人从心源性休克过渡到恢复。

手术恢复心室

几种手术用于治疗充血性心衰病人：CABG用于处理广泛冠脉疾病、心功能不良的病人；多种恢复心室（SVR）的手术重新构建己扩张的左室，使其心室大、小及形状恢复得较为正常。STICH（Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure）临床试验的目的在于探究该类病人的治疗中，冠脉血运重建是否优于最佳药物治疗？若病人心室明显扩张，左室前壁有活动不正常区域，在血运重建基础上做SVR，益处是否更大？此外，还有其他关于SVR疗效的问题，均亦尚无答案。

手术前，处于梗死心肌边缘介面仍存活的心肌，命运如何？能预测到何程度？血运重建之后，无活动的心肌节段的功能如何？能否准确预测？远离梗死的心肌节段功能改善，心脏功能及临床情况能否因而改善？目前仍未清楚。大动物模型研究有助于回答这些有关SVR的至关重要的问题。影像技术能否与计算机-刺激相结合，构成具体病人SVR手术模型，改善预后？尚待研究。

心脏外科的影像

心脏外科对影像技术进步的期待：影像技术的进步将使心脏疾病诊断得更早、更准确；使外科手术的术前计划更全面；为微创、影像-指引手术创造更好条件。使术后评估的创伤较少而了解情况较多。影像-指引手术中，计算机-强化的心脏、血管影像革命对实时影像的能力的发展特别重要。今后，有了计算机-强化影像技术，外科医生就能够模拟外科手术，评估另一种手术方案的相对效果。

诊断

新仪器的研发使疾病能在发展的较早阶段检查出来，有助于防止疾病的进展。提高影像技术的水平（包括MRI和CT）有可能比运动超声心动图、运动ECG、冠脉影像等传统方法更早查出闭塞性冠脉疾病。

术前的手术计划

有了新影像技术，外科医生们可以在术前，看到病人心脏的3维详细影像。影像进步了，外科医生可以在术前就能更好地认识到术中可能遇到的难题；能够十分详细地做出手术计划，包括切口的位置和大小。已有几组小儿心脏外科医生正率先开始术前计划的影像研究。他们用3维超声心动图拟制房间隔、室间隔缺损的修补计划。外科医生已能够根据MRI和CT影像，精确地决定补片的形状和大、小。

研究者们十分热切地希望MRT和CT能够反映容积、流量、体积和活动情况等血动力学参数。心肌和血管的血动力学负荷有助于先心病进展情况的了解，有助于医生们拟定治疗决策。目前正在研究MRI和CT在换瓣、CABG、心脏移植，SVR等多种手术计划中的应用。

影像-指引的治疗

影像技术（超声和MRI）能够实时地在心脏内和血管内影像，使医生们能够实时地评估外科操作的结果。目前超声应用于影像-指引手术的困难在于分辨率不足和仪器-造成的伪差难以克服。MRI的分辨率较高，可以精确评估心肌功能、灌注、存活程度和形态。但MRI并非许多单位所能具备，能够做MRI和解释MRI影像的外科医生、技术员、维护、支持人员均缺乏。

心脏影像的今后研究方向

目前影像的科研方向是：继续提高影像的分辨率；建立量化影像；并在技术方面精益求精；将影像和其他仪器整合在一起，开展影像-指引外科手术，最终达到机器人或遥控手术：研究用于科研、培训及临床诊治的影像新用途；image registration与image modalities相结合，裨能比单一方法反映更多的情况。前者能够做到CT和PET影像融合，能提供功能和解剖学两方面情况。

影像的新用途目前正应用于临床科研。例如MRI和CT可用于监察和评估基因治疗、干细胞移植、激光血运重建等新治疗方法似效果。为鼓励新影像技术的应用，应设法将它们纳入临床试验之中。

临床科研的障碍

病人及人群健康可能受惠于心脏外科极多。但要使这些可能得以实现，科研人员还需积极工作，克服几种妨碍着心脏手术的临床试验开展的障碍。最常见的难题有三：召募研究对象难、召募到的病人少。病人随机化分组难，临床试验中病人常从一治疗组换到另一治疗组。

因为一般情况下，病人同时也可以选择药物治疗，选择有创伤的手术治疗，常心存顾虑。因此，为手术治疗而召募到的病人少。另一种情况是病人宁愿选择一种市场上大力鼓吹，甚至疗效还存在着不肯定性的新手术，因而拒绝召募或随机分组；个别外科医生和心脏科医生的偏倚亦防碍随机化。外科的临床试验中，病人要求从一个治疗组换到另一治疗组，就会降低统计学的把握度，就无法得出有意义的结果。

要克服这些障碍，首先外科同道们须正视自己的偏倚并考虑得自不同手术方法的资料。外科及心脏科医生们常表达出某种手术最为有效（即使这种手术的相对优点尚待验证）的看法。最近一项观察激素替代治疗预防绝经后心血管事件的大规模临床试验的意外结果与观察性研究的最好结果相矛盾，更进强调随机化临床试验的重要性。仔细温习和分析有关的学术资料之后，学界须做到无偏倚：一项临床试验的治疗组各有相当多的专家赞同，这种情况下，就不能认为其中之一是不够标准的治疗。

持久地向内科医生发出科学的和道德理想的呼吁，并以各种事例方式表达这些诉求，种种障碍终将被穿透。病人的安康是医生们的最基本目标，设法用各种尽可能好的科学方法解决诊断和治疗方面的各种不肯定性，病人和医生均因此得到活力、充满生机。在群众宣教的努力方面，研究者们须强调，临床科研的中心目标是强化病人的安全性和识别出更有效的治疗方法。在病人和公众直接相互作用的水平上，心内科医生和外科医生须安排必需的时间，有效地交流各项临床试验的目的和设题根据。临床试验若涉及各种明显早期危险的干预性治疗，这方面的任务更重要。加强临床科研对公共保健和医学进步的重要性，仍应置于高度优先地位。

建议

心血管外科临床网络

专题工作小组建议：为一些规模相对地小，为时较短的临床研究设<心血管外科临床网络>。小组提示，在心脏外科领域内，需要扶植临床试验这种评估机制。此网络的设立是其中重要的一步。经过一定时间，成果逐步增多，就有可能逐渐放大，组织较大的临床试验。小组展望此网络应包括心脏内、外科医生，共同负责这些横跨内外科的临床试验。例如：下述类型的临床试验宜于纳入网络：

1. 比较微创外科手术与导管消融根治慢性房颤的随机化临床试验；
2. 瓣膜修补新方法的临床试验
3. 临床观察手术治疗先心病成人患者的房颤
4. 随机临床试验：有临床指征的CABG术中病人修复轻-中度二尖瓣返流的有效性评估。
5. AMI并发休克病人CABG辅以LVAD的疗效评估
6. 临床试验：探明用细胞或基因治疗辅助LVAD的益处 (包括有组织的人的剂量研究)。
7. 临床试验：计算机-强化的影像，仪器及机器人的新应用

用与不用体外循环做搭桥手术的比较

OPCAB是否比一般的CABG的死亡率低些，并发症少些？这是一个有关广大民众健康的重要问题，专题小组建议支持一项大规模、多中心、随机化的临床试验，比较此两种方法，以及CABG对神经认知、肾衰、感染和输血的需要等方面的影响，同时还探究其他的一些问题。

技术的开发

专题小组建议支持计算机-强化影像、仪器、机器人、下一代LVAB、各种人造品（重点在瓣膜、管道、血管和小儿的pacer）。小组还确认这一领域可能与工业合作。小组还建议将这些技术纳入<心血管临床外科网络>的一些临床试验之中。建议设若干设计中心，使科学家研究出样机，并鼓励供这方面应用的生物物质的基础研究。最后，小组指出，在新的间接体内培训中，影像、仪器设备和机器人等方面的进步均应参与其中，整合地完成培训任务。

大动物模型

专题小组建议：特别强调继续支持心脏外科研究大动物模型的采用。小组讨论了几项研究，包括有关心肌保全和细胞心肌成形术的研究。均有赖于大的动物模型。他们强调指出，将基础研究结果用于临床试验，大动物模型必不可少。研究者们面临的困难是难以筹到以大动物模型作研究所需经费，小组识别出，这是研究工作中的一大障碍。

外科计划中的新技术

小组建议，用新的计算机-影像技术和仪器辅助心外科医生量化血管和心脏的血动力学负荷：评估对心脏缺损的急性、慢性回应；建立外科修补复杂病变的解剖学路线图。虽然最初这些技术的发展于小儿心脏外科领域，后者的先天性异常千差万别，计算机-辅助的影像可以进而应用成人病例的手术计划，如二尖瓣修补，这些进步亦有助于有经验的外科专业医生和外科住院大夫在改变迅速的领域里知识的更新。