心房颤动病因及发病机制研究的进展

天津市中医药大学附属北辰中医医院   高克俭

心房颤动(atrial fibrillation,AF)是临床上最常见的一种持续性心律失常，在其发病早期常为阵发性发作。其发病率随年龄而增加，随着临床疾病?的变化，冠心病等疾病的发病率在逐年增高，冠心病房颤的发病率也在逐年增高，而且其发病率明显高于原来较多引起房颤的风心病等。所以从总的趋势来看心房颤动的发病率在逐年增高。40岁以下人群发病率约为0.2%～0.3%，60～90岁年龄组发病率增至5%～9%^［1］。新近Framingham的研究表明心房颤动可以成为一种独立的因素使患者病死率增加^［2］。房颤患者的脑栓塞发病率是窦性心律的4～7倍。然而对于房颤的治疗却依然令人棘手，这与对其病因学及产生机制研究的欠缺密切相关。为此近年来国内外对心房颤动的研究在逐年增强。天津中医药大学附属北辰中医医院心内科高克俭

一、心房颤动的病因学研究

（一）有关基因研究成果：国内外许多房颤家族的报道认为房颤发生具有遗传学基础。约6%～15%的房颤患者缺乏器质性心脏病的依据，称为“特发性”或“孤立性”房颤。Kopecky等^［3］调查了1950～1980年明尼苏达Olrnsted发生房颤的3,623例，2.7%为孤立性房颤，年龄均在60岁以下，20例为偶发，56例反复发作，21例为慢性过程。15年中存活率94%，仅1.3%患者发生中风，认为孤立性房颤为良性过程，无需常规抗凝治疗。家族性房颤为常染色体显性遗传。1943年Wolff^［4］又报道了另1组病例为兄弟2人，观察到此类病例未用洋地黄而心室率均不快，尽管心律失常已持续多年，但活动仍不受限制，提出了迷走神经张力过高为房颤的发病因素。1957年Gould^［5］报道一家系4代113例中22例发生房颤，发现房颤的年龄为32～61岁，男女均有发病，并均有遗传现象，存活年龄为75～95岁，其寿命与正常人相似。1963年Phair^［6］报道了另一组家族性房颤3例中，年龄为31～43岁，亦为迷走神经张力增高所致。国内有关家族性房颤家系的报道，均符合常染色体显性遗传的特点。
　　Brugada^［7］等首次利用微卫星(microsatellite)标记对3个西班牙家族性房颤家族进行房颤基因分析，将房颤基因定位于染色体10q22～q24多态位点D10S1694～D10S1786间11.3 cM区域内。随后又在其他两个家系进一步证实。5个家系均为常染色体显性遗传，共103例，其中42例患房颤，年龄为1～45岁，超声心动图检查均在正常范围，大多数患者无症状。目前Brugada等已收集了100个先证者，完成了32个房颤家系的表型鉴定，将房颤基因定位缩小到0.5 cM范围内，进行定位克隆，在这一区域发现2个在心脏表达的基因，正在进行测序和突变位点检测。这些房颤家系的分析结果表明孤立性房颤有可能是一个多基因遗传病，且家族性房颤的发病率比人们估计的要多。
　　家族性扩张型心肌病与房颤的致病基因定位在同一条染色体上相对较小的区域内(10q21～q24)，因此扩张型心肌病基因位点的突变亦可导致房颤的发生^［8］。4型长QT间期综合征易伴发房颤，心率较慢，其易感基因定位于4q25-q27，尚未分离鉴定，它的致病基因与典型长QT间期综合征有何不同有待于进一步的研究。日本学者观察结果表明ACE基因多态性与孤立性房颤无显著相关性^［9］。

(二) 离子通道异常活动与房颤的关联：细胞膜上的离子通道电流是心肌细胞动作电位的主要来源，膜的离子泵和离子交换电流是动作电位的次要来源。随着膜片钳技术和分子生物学的广泛应用，使人们对膜的离子通道电流有了深入的认识。在折返性心律失常的产生中，动作电位的异质性发挥重要作用，前人的研究已经证实参与动作电位形成的离子通道的缺陷与某些家族性室性心律失常相关^［10］。Yue等研究了快速心房起搏致心房颤动动物模型的细胞电生理变化，发现心房动作电位的平台期消失，幅度降低^［11］，这种动作电位的改变与心房颤动患者心房细胞动作电位改变一致^［12］。房颤所致的心房不应期和动作电位时限(APD)缩短的主要机制是由于一过性外向K⁺流(I_to)、L型Ca²⁺流I_Ca和内向Na⁺流减少，而内向型K⁺电流，Ca²⁺依赖性Cl^-电流和T型Ca²⁺电流(I_ca.T)则无变化。Kv 4.3被认为是编码一过性外向K⁺流的基因。Western blot测定表明Kv 4.3和Na⁺通道α亚单位的蛋白质表达显著下降，而Na⁺和Ca²⁺交换蛋白水平无变化。从而揭示了顽固性房颤的分子机制是由于慢性房速改变了心房离子通道的基因表达，导致心房肌细胞发生离子流的变化。Yue等^［13］又用斑片钳技术检测心房肌细胞，发现APD、Ito和I_Ca均减少，由于I_Ca维持动作电位的平台期，调节频率依赖性的APD，因此认为I_Ca减少可能为房颤的发生机制；结合分析细胞动作电位与离子通道的改变显示快速心房起搏所诱发的动作电位改变与正常细胞阻断Ca²⁺电流后的改变相似，而且诱发的动作电位改变也能被增Ca²⁺电流所逆转。所有这些结果均提示I_ca.L在心房起搏诱发的动作电位改变中起到重要作用。而Gaspo等^［14］用同样方法则发现心房传导速度和钠离子流密度显著降低，认为钠离子流是决定传导速度的一个主要因素，钠离子流的减少是引起房颤的重要机制。另有房颤的动物模型显示，心房不同部位的动作电位不同，在动作电位时限最长的区域，有较高密度的I_Ca；在动作电位1期振幅较小的区域有较低密度的I_to。这种离子通道的异常使心房组织产生混乱性折返，而控制复极和不应期的离子通道即K⁺通道和Ca²⁺通道是触发和维持房颤的最佳候选者。Van Wagoner等检测慢性房颤患者的离子流改变，发现外向K⁺流(I_to和I_ks)均减少，内向K⁺流(I_k1)增加。Ito和I_ks在左右心房变化相同，而I_k1在左房比右房显著增加。扩张的左房细胞与正常的右房细胞的外向离子流变化相同，提示这些变化与心房肌细胞的大小及心房扩张无关；易发房颤的个体与对照组比较，K⁺流无显著不同，提示电生理改变可能是房颤的结果，而不是引起房颤的原因。

　　（三）连接蛋白：心肌相邻细胞的连接结构称为缝隙连接(gap junctions)由6个连接蛋白(connexins)构成，连接蛋白为多基因家族，种族差异很大，其作用为协调心肌的机械和电生理活动，控制冲动传导速度，慢传导节区主要是Cx₄₅和Cx₄₀，而快传导的浦肯野纤维含有丰富的Cx₄₀、Cx₄₃和Cx₄₅。Velden等^［15］研究山羊的慢性房颤模型，检测其连接蛋白Cx₄₀和Cx₄₃的mRNA水平，并进行免疫细胞化学染色活检，结果表明，在正常和房颤山羊的心房组织中，Cx₄₀和Cx₄₃的mRNA水平差异无显著性；慢性房颤心房组织连接蛋白Cx₄₀表现为局灶性损害，这种局部性损害可引起心房电传导紊乱，导致房颤的发生。一些研究结果的差异可能与房颤模型或动物品系的不同有关。连接蛋白表达水平的改变、更新、重新分布及结构异常可能对房颤的发生和转为持续性房颤起作用。

（四）细胞超微结构: Ausma等^［16］以电起搏诱导制作山羊的房颤模型，9～13周后分别处死13只山羊，对左、右心房游离壁、心耳、肌小梁、房间隔和Bachmann束进行光镜和电镜检查，发现92%的心房肌有细胞结构的显著改变，包括肌纤维丢失、糖原聚集、线粒体形状和大小改变、肌浆网断裂、核染色质离散，伴有心肌细胞形态增大，未见细胞变性和间质改变。房颤的持续时间对细胞溶解性改变的程度无显著影响。持续性房颤引起的心房细胞结构改变，与慢性冬眠心室肌细胞相同，这种结构变化可以解释房颤转复窦性心律后的心房肌收缩功能抑制。另有用同样方法对犬的研究，结果显示为心房肌纤维排列紊乱、线粒体增大、肌浆网扩张及细胞核增大。
　　Frustaci等对12例治疗无效的孤立性房颤患者做心肌活检，以11例预激综合征患者作对照组。结果所有对照组活检正常，而所有孤立性房颤患者心肌活检显示异常。2例有严重的心房肌细胞肥大伴空泡变性，形态学测定原纤维溶解范围超过50%以上；8例有单核细胞浸润，相邻细胞坏死，其中2例仅有非特异性斑点状纤维化。左、右心室的活检仅3例异常，为与心房肌类似的炎性细胞浸润。Frustaci等认为该组病例66%符合心肌炎改变，17%符合局限性心肌病，17%表现为斑点状纤维化。
　　此外Maixent等^［17］学者检测了10例孤立性房颤患者的肌凝蛋白抗体，同对照组相比，房颤患者与该抗体呈显著相关。特发性房颤是否为自身免疫过程。抗体增高究竟是房颤触发因素，还是由于心律失常导致心房肌细胞坏死而引起的抗体增加，有待于进一步的研究。
　　二、心房颤动的发生机制的研究

近年来国内外对心房颤动的研究有了长足的进展，从许多新的角度对其产生机制进行了研究，这些研究成果对指导临床诊断治疗具有非常重要的意义。下面就近年来对于房颤产生机制的研究成果作一介绍。

在心房颤动的基础及临床研究中，有两个方面的进展具有十分重要的意义：①部分心房颤动起源于心房内某些部位如肺静脉口的快速异位节律点(局灶性心房颤动)，射频消融这些异位节律点可有效地防止这类心房颤动的发生^［18］；②心房颤动本身可诱发心房的电生理改变(电重构，electrical remodeling)，后者反过来又促进心房颤动的发作和持续(AF begets AF)。

(一)心房肌电重构：

1.心房肌电重构的基本概念：长期以来人们注意到心房颤动一旦发生，其终止以后再次复发的可能性与心房颤动持续的时间密切相关。近年来的研究证明心房颤动发生后诱发了一系列的心电生理改变即电重构。这种电重构反过来使心房颤动易于发生及更加持续。有关电重构的研究总体上来说有两点：增大了心房各部位之间ERP的不一致性，及增大了心房各部位之间传导的不一致性。两种改变最终均有助于心房内多折返的形成而促进心房颤动发生。

2.电生理基础研究：1995年，Wijffels等首先发表了快速心房起搏导致心房颤动的动物模型研究结果。他们为山羊植入了心脏起搏器，以快速起搏心房的方法诱发心房颤动。然后由起搏器持续监测动物的心房节律，一旦转为窦性，起搏器再快速起搏心房1 s(脉冲间期20 ms)再次诱发心房颤动，保持动物一直处于心房颤动状态下。然后于心房颤动终止后24 h、48 h后分别进行心房颤动诱发试验。结果发现24 h后，再次诱发的心房颤动其持续时间从基础对照的6 s延长到2 min，而48 h后，20%动物心房颤动转为持续性(AF＞24 h)，1周及2周后，发生持续性心房颤动的比例分别达到50%及90%。进一步电生理检查发现，随着心房颤动持续时间的延长，心房有效不应期(ERP)逐渐缩短，心房颤动频率加快，心房颤动易于诱发。心房颤动终止后，这些电生理改变在1周内恢复到原先水平。Waffles等的研究结果的重要性在于首次提出了心脏电重构概念，并认为即使没有心脏器质性病变，仅心房颤动引起的电重构也能使心房颤动发作并持续^［19］。类似的结果又在随后的一些研究中得到证实。Elvan等发现除了心房ERP缩短以外，快速起搏诱发心房颤动模型还能损坏窦房结功能，延长左右心房间的传导时间^［20］。Goette等的实验也证实快速心房起搏(800次/min)诱发出类似的电重构，其ERP的缩短可发生于起搏后30 min之内，而且ERP的改变不会因为心脏自律性改变、心房压力变化和I_K*ATP通道的阻断而受影响^［21］。Doud等首先进行了心房颤动电重构的临床研究，他们采用快速心房起搏的方法在20例无器质性心脏病的患者进行诱发心房颤动的试验。起搏间期为160～190 ms，诱发的心房颤动平均持续7 min，心房颤动诱发前及终止后分别测量心房的ERP。结果发现即使这样短暂的心房颤动也同样导致心房ERP缩短。类似的结果又在随后的研究中得到证实^{［22，23］}。

动物及临床研究均显示短期快速心房起搏所诱发的电重构在心房起搏停止后30 min之内消失。而长期起搏导致电重构(心房颤动时间2～8周)则在24～48 h之内消失。比较心房各部ERP恢复的情况发现左心房ERP恢复较右心房、Bachman束慢，这种差异也加大了心房ERP的不一致，使心房颤动易于复发^［24］。17例患者再行电复律后7例患者心房颤动再次发作，该次复发的心房颤动周长较首次复发时又要延长。作者认为慢性心房颤动患者电复律后心房也产生了反向的电重构^［25］。

3.影响电重构的药物及其它因素：Goette等在最初的急性动物实验中就发现快速心房起搏所诱发的ERP缩短不会因为心脏自律性抑制、心房压力改变和Na⁺-K⁺-ATP通道的阻断而受影响。Tieleman等发现钙离子阻断剂维拉帕米能阻止快速心房起搏所导致的ERP减短，但在心房颤动的诱发中，维拉帕米与对照组相比未能减少心房颤动的诱发^［26］。Wijffels等进一步比较了可能参与电重构的因素，发现快速心房起搏是唯一的诱发因素，而阻断K⁺通道、心房压力改变所致的心房牵张以及心房肽的变化均无明显作用^［27］。
　　Daoud等也在患者身上研究了药物对电重构的影响，他们共观察了47例无器质性心脏病的患者，分成维拉帕米，普鲁卡因胺和对照组。然后用快速起搏方法诱发心房颤动，诱发前后测量ERP，发现维拉帕米显著减轻ERP改变，而普鲁卡因胺则不影响ERP。在一个类似的研究中，Yu等也采用相同的方法研究了抗心律失常药物对电重构的影响，他们将70例患者分7组分别使用普鲁卡因胺、普罗帕酮、普萘洛尔、索他洛尔、胺碘酮、维拉帕米及对照组，结果同样显示仅维拉帕米能防止ERP缩短，而其它类药物均无效。正如上述的I_ca.L电流减少，细胞内Ca²⁺增加可能参与心动过速诱发的电重构，作为I_ca.L阻滞剂维拉帕米能有效地防止电重构的发生。然而前述的研究证明维拉帕米不能降低心房颤动的易诱发性，因此推测除了I_ca.L外，其它潜在的因素也可能有利于电重构。Fareh等研究了I_ca.L阻滞剂mibetradil对心动过速诱发心房颤动的ERP的影响，他们同样采用快速起搏心房颤动模型，1组动物使用mibetradil 7 d，另1组为对照组，结果发现与对照相比，mibetradil能防止ERP缩短，ERP减少的不一致性也增加，mibefradil同时还缩短心房颤动的持续时间及易诱发程度，作者认为I_ca.L可能引起Ca²⁺持续性渗入到细胞内从而导致Ca²⁺负荷增加，进而产生电重构^［28］。临床研究发现维拉帕米并不能直接终止心房颤动。Lee等研究了维拉帕米对起搏诱发心房颤动模型的影响，心房颤动后1 d、1周及6周重复电生理检查，结果显示使用维拉帕米仅在心房颤动后1 d能防止电重构和降低心房颤动易诱发程度，而心房颤动后1周及6周维拉帕米则没任何显著性效果，相反异搏定还明显延长心房颤动的持续时间^［29］。
　　由于普遍认为细胞内Ca²⁺增加是诱发电重构的重要因素，Tieleman认为地高辛抑制Na⁺-K⁺-ATP酶，导致细胞内Ca²⁺增加，所以地高辛可能对心房颤动产生的电重构有协同作用。他们在心动过速致心房颤动的动物模型上进行了相关动物实验，动物分为2组：1组用地高辛，1组为对照，24 h中测量6次心房ERP。结果显示地高辛比对照组缩短ERP明显，促进电重构，增加心房颤动持续时间及易诱发性，而且地高辛显著延长心房颤动停止后电重构的恢复时间。因此作者认为在心房颤动患者中使用地高辛可能会增加心房颤动的复发^［27］。Nakashima等最近的一个研究报告指出血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能防止ERP的缩短，抑制电重构，此结果为临床应用ACEI预防心房颤动提供了依据^［30］。

    （二）心房异位起搏机制的研究^[31-34]：

1.单中心和多中心异位冲动学说：心房内的单中心异位冲动可来自异常自律性或触发活动。异位中心可在心房的任何部位以极快的频率发放冲动，使其它各处心肌不能保持协同活动而发生颤动。其证据有(1)某些房颤继发于房性早搏或房性心动过速；(2)不管是临床还是动物实验，房颤常见于洋地黄中毒，甲状腺功能亢进，交感神经高度兴奋和发热等心肌兴奋性异常增高的情况；(3)房颤常见于心房肌受牵拉，细胞内钙超载和心力衰竭等有利于触发活动的条件下；(4)离体培养的心肌细胞无足够的面积维持折返活动，但也诱导出颤动样活动；(5)局部注射乌头碱可产生房颤，局部消融注射乌头碱处可消除房颤；(6)单一位点快速心房起搏，使心房组织不能保持1∶1夺获，可以模拟出房颤的心电图表现。
　　根据单中心异位冲动学说，如将心肌分割成许多小块，理应唯有含异位冲动点的心肌块才能持续颤动。但Garrey分割颤动心肌发现≥4 cm²的心肌块均可持续颤动，不支持单中心异位冲动学说。有人提出此种情况下房颤可能来自多个中心的异位冲动。Garrey推测多中心异位冲动如进一步分割成更小的心肌块，理应每一心肌块都可有异位冲动中心而持续颤动。然而切割成＜4 cm²的心肌块时，颤动就会自行终止，不支持多中心异位冲动学说。

2.母女环路折返与多折返学说：实验和临床的多数证据支持颤动的发生机制为折返激动，折返激动可来自环行或反射折返波。在Garrey分割颤动心肌的基础上，Lewis对犬和人类房扑和房颤进行了深入的观察，提出房扑时心肌受大的母折返环控制，房颤时母折返波破裂为多个小的子折返环，折返环可位于心房的多个部位，以围绕解剖径路折返为主。
　　支持房颤折返机制的证据有(1)房颤与房扑关系密切，许多有力的证据支持房扑的机制为折返，临床上常见房扑和房颤交替出现，有时极难鉴别。鉴别房扑和房颤的关键不在于心房的激动频率以及心房间期规则与否，两者的本质区别是房扑时心房各部仍保持1∶1的协同收缩，而房颤时心房各部不能维持1∶1的协同收缩。(2)房颤常见于心肌兴奋性异常降低的各种临床和实验情况,临床上也发现阵发性房颤与迷走神经张力增高密切相关。(3)程序刺激可诱发临床或实验性房颤。(4)在许多折返模型中，消融治疗可终止房颤。(5)房颤的计算机模型揭示了多种折返活动。(6)计算机化标测技术常发现房颤时折返激动模式。房颤时折返激动波有多种表现形式。在二维标测图上，折返激动的中心或表现为围绕心房自然孔腔转动的解剖折返(anatomic reentry)波，或表现为围绕已激动中心转动的主导环折返(leading circle reentry)，或表现为围绕双阻滞线转动的8字形折返波(figure 8 reentry),或表现为围绕不规则阻滞线转动的各向异性折返(anisotropic reentry)波。折返激动的二维截面图可能是一螺旋波(spiral wave)，类似风车在风中转动。折返波的立体结构可能是一卷动波(scroll wave)，类似龙卷风的风暴中心。卷动波轴线形态不同(L，U或O型)，其形状各异。如同盲人摸象一样，折返波众多的类型可能是由于技术所限，只是标测到了同一事物不同的侧面形象。
　　房颤时折返波的数目可为一至数个，Hoffman等认为其位置随机改变。Jallife新近研究发现折返可能有好发部位，由于心房结构和电生理特性的限制，折返路径可能不是完整的首尾相连结的闭环路，而是开放曲折的环路。

3.多发小波学说：在Moe等^［35］的论著原文中，小波指冲动在扩布时遇有不可兴奋的组织而断开的波阵面(wavefront)。多发小波指在任一时刻断裂的多个碎片波阵面。多发小波的概念与多折返环的概念是不同的。Moe在原文中明确指出多发小波既可由单一异位冲动中心伴有多处传导阻滞造成，也可由多折返环路造成。前者称为颤动样传导(fibrillary conduction)，后者称为颤动折返(reentry)。多发小波可见于单点心房起搏，各处心房组织不能保持1∶1激动时，也可以见于多点心房起搏。至今为止，在Allessie的论文发表后，许多学者将多发小波和多折返环路混为一谈，作为解释房颤的主要发生机制。　
    此外有人还提出了心脏协调中心失常学说，认为心脏各部协调一致的活动依赖于间隔协调中心(coordinator center)的控制。协调中心功能失常导致心肌活动不协调和心脏颤动。Kronecker依据此学说用穿刺间隔的方法破坏协调中心，制造了房颤的模型。但Porter与McWillion观察到与心脏间隔分离开来的心肌既可颤动也可自发恢复协调一致的活动，不支持间隔有心肌协调中心，也不支持颤动的协调中心失常学说。

总而言之，目前认为房颤是一组复杂心律失常，而并非一种单纯的心律失常，可能存在许多更为复杂的临床类型。不同类型的房颤发生机制也不一样，为此其治疗措施亦不相同。虽然对房颤病因和发生机制的研究已经取得了较大进展，对于房颤的治疗具有较大的支持，使许多以往难以治愈的房颤取得了较好的治疗效果，但是还很不完善，所以很需要从更多角度开展更长时间的与寻证医学相关的研究与更为详尽的基础研究。