代谢与细胞因子对心力衰竭的影响

高克俭    天津市中医药大学附属北辰中医医院    300400

心力衰竭的研究经历了几次飞跃。早年只强调心肌收缩力下降，后来逐渐认识到除心肌收缩功能降低外，还存在心肌舒张功能不全。此后又发现周围血管功能障碍对心功能不全的影响。近年来对心力衰竭的研究逐渐深入到多种代谢与细胞因子对心力衰竭的影响之中，发现许多血管活性物质和细胞因子影响心肌血管的代谢因素存在于心力衰竭的始终。尤其最近发现上述诸因素对心肌重塑过程具有重要影响。其中某些可以诱发和加重心肌重塑过程，另一些则可以阻断或逆转这一过程。有人倡导把心衰治疗的重点放在导致心衰的各种微观代谢紊乱。天津中医药大学附属北辰中医医院心内科高克俭

一、影响慢性心力衰竭及其心肌重塑过程的因素

（一）对心力衰竭心室重塑的促进因子：

1.肾素－血管紧张素－醛固酮系统及其相关因子的影响：该系统可以在许多因素的影响下启动其分泌，也可以涉及到许多其他因子，例如去甲肾上腺素、内皮素等^[1]。研究表明，对心脏增大的患者，应用ACE抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂均有使心脏缩小的报告，均能从不同角度改善心室重塑。心室重塑时心肌功能低下是由于心肌细胞丧失，心肌细胞适应不良性肥大和间质纤维化所致。这些因素均与心肌重塑的促进因子密切相关。醛固酮（ALD）由肾上腺皮质球状带细胞合成，在心衰时其血浆水平增高。除可以引起水钠储留和血压增高而增加前后负荷外，还可以使心肌细胞产生异常，心肌纤维化等。为此积极控制血浆ALD 水平具有重要意义。黄红宇等^[2]对心衰患者血浆ALD进行检测，发现心衰组血浆ALD较对照组者增高。主要系因心衰时的应激反应引起垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素增高，致使ALD升高；低血容量造成的肾血流量不足，使球旁细胞肾素分泌增加，进而使ALD升高；使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗后，ALD水平先降低，之后逐渐不稳定，随后再升高的ALD“脱逸”现象也是血浆ALD升高的原因之一。

Kjekshus等研究发现肺脏是心衰机体产生内皮素的主要器官之一。陈筱潮等^[3]对采用快速起搏方法研究了充血性心力衰竭犬肺组织内皮素系统表达的变化。提示内皮素前体原-1表达与心力衰竭严重程度明显相关。ETA所介导的内皮素作用强化可能促成心力衰竭肺动脉继发性高压的发生和发展。同时提示在心力衰竭发展中，肺组织内皮素分泌增多和清除减少是血浆内皮素升高的原因之一。

2. 炎症因子在心力衰竭发病中的作用：1990年Levine等发现慢性充血性心力衰竭患者存在炎症反应伴有血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）明显升高。心衰患者的交感神经系统和肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性增加可以促使TNF-α生成增多，还与心衰肠系膜静脉充血，肠道通透性增加，肠道细菌内移，血浆内毒素增高有关。此外氧压力增加也可使心肌产生过多的TNF-α，后者是一种心肌抑制因子^[4,5]。TNF-α，IL-1，IL-6均属于第2类即血管减压的前炎症细胞因子（PIC），对心衰进程起到重要作用。他们还观察到，心功能等级越严重则这些因子的水平越高。宋浩明等^[6]的观察到氨氯地平对扩张性心肌病和缺血性心肌病心衰患者的作用机制可能为降低细胞因子，例如IL-6和TNF-α水平。杨侃等^[7]研究显示，心衰患者ET-1和TNF-α水平显著高于对照组。以氯沙坦治疗后ET-1和TNF-α水平下降显著。

Entman等认为^[8]由于再灌注可以限制心室损伤和梗死扩展，并能改善患者的生存率，所以一直是对心肌梗死治疗的主要选择。实事已然很清楚，再灌注改善对组织的修复，降低心室重塑。再灌注后的早期强烈炎症反应可能引起心肌损害扩展。不过再灌注后出现的炎症反应还具有潜在改善组织愈合和保护受损心肌的作用，属于一种保护机制。

3.内分泌素的影响：

①肾上腺髓质素：肾上腺髓质素（AM）是一种具有血管舒张作用的血管活性肽,可以增加尿钠排泄。信栓力等的研究^[9]发现心衰时心内AM升高，与ANP、ET呈正相关，与LVEF呈负相关。认为是心衰时神经内分泌系统被激活引起的机体的一种自我调控反应。AM与ANP等舒血管排钠系统的激活可拮抗ET等的缩血管、潴钠作用，减轻心脏前后负荷，且不增加心肌的耗氧量。AM与LVEF呈显著负相关，可间接反映心衰患者左心室收缩功能。

肾上腺髓质素前体N端20肽（PAMP）系由前体经内源性肽酶水解后产生的四个活性肽段之一。费宇行等报告^[10]静脉注射PAMP可以降低大鼠的血压和肾素活性，还可以抑制大鼠体内基础醛固酮分泌。心衰患者血浆患者PAMP明显高于对照组，病情严重组更明显，血浆中PAMP与血浆中血管内皮素和LVEF呈明显正相关。结果提示，PAMP水平升高对机体在某些病理情况下具有一定的保护作用。

② 生长激素与心肌重塑：Cittadini等^[11]的研究显示，生长激素可缓解经冠脉结扎试验心衰的心室重塑，改善左室功能。生长激素不足者，心肌梗死后的病理性左心室重塑和功能不全更为显著。同时显示一种未知GH/IGF-1轴对于心肌梗死损伤大鼠的必要性。

4.交感神经系统活动的影响：交感兴奋性过度兴奋对心脏会产生不利影响^[12]，可以影响到心肌重塑、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、促发心肌肥厚。长期去甲肾上腺素的作用可通过β受体活动异常和Ca²⁺运转异常等加速心肌细胞的死亡和凋亡。交感兴奋性增加使心肌更易发生快速性心律失常，并可削弱心室的舒张功能。Stilli等^[13]观察到在心力衰竭过程中，可以因应激状态大量分泌儿茶酚胺类物质而导致心律失常的发生。Gorgels等的研究证实心衰中的纤维化、肥厚，及交感神经张力增加等均可促发室性心律失常^［14］。

Sakata等^[15]研究了在左心室重塑中交感神经系统的作用。左心室收缩末期容积增多者显示射血分数显著降低（P<0.003）伴有显著增高的锝99焦磷酸盐积分(P<0.04)。结果显示交感神经功能异常可能因急性心肌梗死再灌注中心室重塑所致。碘123间碘卞胍（MIBG）成象可通过左室收缩末期容积等和心脏指数等协助鉴别急性心肌梗死再灌注过程中左室重塑的高危性。

5. 过氧化损伤与心衰：氧自由基增高可以造成脂质过氧化损伤，可造成心肌细胞损伤、凋亡，导致心肌重塑。丙二醛（MDA）可反映细胞损伤的程度。马琦琳等^[16]用万爽力（具有通过清除氧自由基改善细胞能量代谢的作用）结合强心、利尿等常规治疗与单纯常规治疗者比较。治疗前心衰患者SOD和EF显著降低，MDA显著增高。提示血清SOD和MDA水平可反映心衰严重程度。经万爽力综合治疗后SOD和EF显著增加，MDA显著降低。

心衰时屏氧酶活性降低使其抗氧化能力下降，TNF-α增加，使心衰加重。谢小梅等测定心衰患者血清屏氧酶（paraoxonase，PON），发现血清屏氧酶活性显著降低，与TNF -α呈负相关^[17]。PON是一种与高密度脂蛋白结合的芳香脂酶，能水解脂质过氧化物，具有抗氧化作用。对心衰时氧化压力增加和炎症反应具有一定的作用。Kenneth R等^[18]给试验鼠注射内毒素后血清屏氧酶活性显著下降，而且介导炎症反应的细胞因子TNF-α也能使血清屏氧酶活性下降。

6. 游离脂肪酸：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖是心脏的主要产能物质，慢性心衰时脂肪酸的β氧化受阻，使心肌细胞的和血浆的FFA升高，对心肌细胞产生毒性作用。顾军^[19]等发现慢性心衰患者血浆FFA高于正常组。心衰时血浆FFA的升高通过加重心肌细胞膜损伤而现毒性作用。外源性左旋肉碱可促进FFA氧化供能，还能直接增加葡萄糖氧化，对心衰有良好疗效。治疗后，血浆FFA水平较治疗前明显下降。说明FFA可以反映心肌细胞能量代谢情况。其研究结果显示血浆FFA检测是慢性充血性心衰临床判断和疗效检测的有参考价值的指标。

7.细胞间粘附分子：细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）是细胞间信息交流的一种糖蛋白，与细胞调控功能相关。CAM除了在血栓形成，再灌注损伤，及炎症等过程中起明显作用外，对心衰具有调控作用。细胞间粘附分子包括ICAM-1, ICAM-2, 以及VCAM-1（血管细胞粘附分子-1）等，分布在活化的淋巴细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞和上皮细胞等表面。正常时细胞的ICAM-1呈低表达，VCAM-1主要在细胞因子活化的血管内皮细胞表面表达。王晓明等的研究提示84例心衰患者的血浆ICAM-1水平显著高于健康人^[20]；随心衰程度加重，外周血中ICAM-1的水平升高，表明心衰程度与ICAM-1水平明显相关。从而显示ICAM-1水平可以作为心力衰竭病情严重程度的重要监测指标之一。在采用培哚普利治疗后，显示后者能够使ICAM-1显著下降。

8．钙离子通道异常：Muth 等 ^[21] 观察到钙离子失衡与心功能不全有一定关联。通道密度的变化足可以引起疾病。小量持续增加的钙离子内流增加了蛋白激酶Calpha，使转基因鼠发展成心肌肥厚和严重心肌病。提示后者在触发心肌肥厚中起到了重要的作用。

9.受体调控变化：张麟等检测不同心脏病心衰患者的血清，检测到β₂、α₁肾上腺素能受体和血管紧张素Ⅱ1型受体（AT₁）自身抗体滴度明显高于正常对照组^[22]。63％～67％患者具有双抗体阳性，53.7％患者具有三种抗体阳性。提示免疫学机制与心衰和心肌重塑过程有关。认为检测这些自身抗体可能对早期心室重塑有一定预测价值，并对评价心功能进展程度有一定的检测作用，还可以指导使用β受体阻滞剂和转换酶抑制剂等。长期使用这些药物治疗可能通过减少自身抗体过渡刺激受体的作用，对心衰有一定的抑制和逆转作用。还有可能使之转阴。李静等^[23]采用靶剂量β受体阻滞剂比索洛尔治疗慢性心力衰竭，观察到治疗后β₁和M₂受体自身抗体阳性率较治疗前明显下降。β₁受体自身抗体转阴率为47.62％，M₂受体自身抗体转阴率为42.86％。β受体阻滞剂可以通过阻断这两种受体自身抗体对心脏的不利作用，而达到延缓心室重塑的作用。

（二）对心力衰竭心室重塑的拮抗因子：

对心力衰竭心肌重塑有利的拮抗因子有缓激肽、NO等。Minamino等^[24]研究发现，NO合成的慢性抑制可以通过血管紧张素Ⅱ受体造成冠脉管壁增厚和心脏肥大。在这种变化过程中增加蛋白合成是其主要特征。研究检测到在血管和心肌结构变化中的p70S6K激酶可以调整蛋白合成，其作用与NO合成的慢性抑制相关。对5组动物进行了研究。包括血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂（咪达普利，imidapril）治疗组, 以及用L-ANME（NO合成抑制剂）和p70S6K抑制剂（雷帕霉素，rapamycin）治疗组。与对照组动物比较，L-NAME增加了收缩压，壁－腔比率，和心肌截面积。L-NAME组比对照组大鼠增加了p70S6K在心肌中的活性。咪达普利和雷怕霉素可以防止心肌中p70S6K的活性被L-NAME激活。结果显示，p70S6K的激活在因NO合成慢性抑制所致的冠状血管重塑和心脏肥大中起了重要作用。

某些药物通过对上述促进因子的作用达到拮抗心肌重塑的效果。Groenning等首次研究了关于美托洛尔对慢性心衰的抗心肌重塑效应^[25]。MERIT-HF trial提示其对恶性心衰可显著降低死亡率。主要机制为降低左室舒张末期容积指数和左室收缩末期容积指数，还可增加射血分数。Weber和Schmier的研究证实 ACEI对高血压左室肥厚有逆转作用^[26,27]。

为了改善心肌细胞的数量和心肌重塑过程，近年来国内外学者开展了干细胞移植研究^[28]。通过细胞心肌成形术（cellular cardiomyoplasty）把供体细胞移植到心肌内，通过修复心肌达到改善心衰的目的。因前者很难实施于临床，Tomita等将处理后的骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells）移植到心肌冻伤的鼠模型心肌瘢痕组织，可分化为心肌细胞使心功能改善。最近德国学者成功给一名心肌梗死患者进行了自体骨髓间充质干细胞移植后使心功能明显改善。经过研究发现骨髓基质细胞还可以分泌IL-1、IL-3、IL-6、集落刺激因子-1（CSF-1）、干细胞因子（SCF）等。据推断，心肌微循环中特殊分子生长因子（例如胰岛素样生长因子-1），SCF等是其分化成熟所必备条件。它们通过诱导与心肌细胞发育有关的基因表达，促使骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化。

三、中医中药对心力衰竭过程中代谢因素的影响：

1.       通过某些因子对心肌重塑的影响：经过多年的研究发现多种中药和中药复方都能对心室重塑具有显著的阻断或逆转效应。

王振涛等对心梗后左心衰大鼠模型采用活血和益气方药注射液的研究表明，无正性肌力作用的活血注射液与益气注射液对心梗后心衰大鼠左室重塑均有一定的抑制作用^[29]。其机制与干预心脏局部内分泌，抑制心肌细胞凋亡和降低外周血肿瘤坏死因子（TNF）水平有关。

益气药具有正性肌力作用，主要通过抑制磷酸二酯酶活性发挥作用。张金国等的观察证实黄芪注射液对急性心肌梗死早期患者的左室重塑和心功能具有预防和逆转功效^[30]。他们主要通过治疗后4周观察超声心动图、左室舒张末期容积指数（LVEDVI）、左室收缩末期容积指数（LVESVI）等，并于4周后同时行核素心血池心室造影，判断左室收缩与舒张功能；治疗前后还测定血浆丙二醛（MDA）、血管内皮细胞数（CEC）及红细胞膜超氧化物歧化酶（SOD）水平。治疗后发现治疗组的左室射血分数、左室峰射血率（PER）及左室峰充盈率（PFR）较对照组明显提高等改变。同时还发现MDA、CEC显著显著降低，而SOD明显升高，与治疗前比较差异显著。

杨丁友等^[31]使用慢衰灵口服液对心肾阳虚型心衰患者进行观察。治疗后慢衰灵组使TNF-α、IL-6、及NO显著下降，与对照组有显著差异，而IL-10升高亦较显著。所以慢衰灵可以通过调控细胞因子的浓度达到改善心功能的目的。安海英等^[32]采用益气温阳和活血利水法对心衰患者观察治疗后血浆血管紧张素Ⅱ、心房肽、内皮素和NO，以及血小板α颗粒膜蛋白（GMP-140）水平变化。发现上述物质的血浆水平于治疗后均降低，其中GMP-140 的降低效果优于开搏通对照组。说明益气温阳和活血利水法可以通过抑制血小板的活性，防止血栓的形成，改善心衰中的心室重构。此外，可间接抑制交感神经的激活，减轻心肌损害，减少恶性心律失常。黄瑞健等^[33]采用川芎嗪（tetramethylpyrazine, TMP）对先心病伴肺动脉高压体外循环下内皮素、因子Ⅷ相关抗原（vEF）、血栓素A₂的影响。观察发现三者在体外循环下均明显上升，但用药组上升幅度明显小于对照组，而且停机后6小时的肺血管反应性、机械辅助呼吸时间也短于对照组。提示川芎嗪能显著减少先心病肺动脉高压体外循环下三种物质的产生，并可减轻术后肺血管反应性的上升幅度，说明其可以减轻该体外循环对血管内皮细胞的损伤作用。

2.       对心衰高凝状态的影响：马莉等^[34]的观察发现大剂量生脉注射液可以改善慢性心衰患者的高凝状态，可能在一定程度上减少心衰患者血栓事件的发生和发展。发现心功能改善程度及血浆P-干扰素，血管性血友病因子（vWF）和D-二聚体水平均下降，治疗组优于对照组。

四、利用某些细胞因子对心力衰竭进行定量诊断的探讨

近年来，国内外诸多学者在探讨利用某些血管活性物质或因子对传统的心衰分级诊断提出挑战。利用脑钠肽（BNP）、N-心钠素、血浆细胞间黏附分子和氧自由基等对心力衰竭分级进行定量或类似的诊断。

1.利用脑钠肽（BNP）对心功能进行定量判断：BNP主要由心室分泌，反映心室功能。一些研究^[35]发现可以通过检验BNP水平对早期无症状性心力衰竭（SHF）和心力衰竭的分级程度进行定量诊断。

2.利用N-心钠素早期诊断无症状性心力衰竭（SHF）：心力衰竭早期往往没有明显症状，LVEF可降至0.35～0.45以下，运动高峰时LVEF可以降至0.55以下，近年来医学界称之为无症状性心力衰竭。可以通过超声心动图，放射性核素检测等手段作出诊断。研究发现，在SHF时就可出现某些血管活性物质改变，可以利用其对心衰作出早期诊断。血浆心钠素（ANP）在此期即可增高，它是一种有排钠利尿作用的活性肽。由于N-ANP比C-ANP清除慢，所以血循环中的N-ANP比C-ANP高10-20倍。N-心钠素（N-ANP，N-terminal atrial natriuretic peptide）主要由心房分泌，但它能比心钠素更敏感地反映心功能。黄彦生等观测N-ANP与心钠素一样，可以用于对心功能进行较精确的判断，其研究还表明N-ANP可用来诊断无症状性心力衰竭。Lerman等也发现循环的N-ANP可作为无症状左室功能障碍的一个标志。韩跃刚等 ^[36]采用放射性核素门控血池显像方法筛选无症状心力衰竭患者进行对照观察后，发现无症状性心力衰竭患者的血浆N-心钠素水平显著高于健康对照组。按照血浆N-ANP＞923.00ng/L水平诊断无症状性心力衰竭，其敏感性为75％，特异性为94％。为此认为可以使用测定血浆N-ANP水平早期诊断SHF。Nilsson等^[37]的研究显示首次透壁性心肌梗死后随访1年，接近30％患者出现LVEDVI和LVESVI显著增加，而左室射血分数没有明显变化。在心肌梗死血浆NT-proBNP升高后，可以早期证实患者左室扩张。此外，诸多学者也发现血清TNF-α水平的浓度可以反映心力衰竭程度的轻重。