医学里程碑-甲氨蝶呤1

摆在Sidney Farber医生面前的问题

    在波士顿儿童医院工作的西德尼?法布（Sidney Farber）医生是一位病理学家，1903年生于美国纽约州布法罗市（Buffalo，又叫水牛城）。水牛城与加拿大接壤，是纽约州仅次于纽约市的第二大城。他是第三个孩子，家里有八个兄弟和五个姐妹。法布医生1923年从水牛城大学（University of Buffalo）毕业，然后去德国学了一年医学。回美国后，他进入哈佛大学医学院（Harvard Medical School）学习，并于1927年毕业。他做了一年的病理学实习后，在哈佛大学医学院拿到了一份教职，还在波士顿儿童医院（Children’s Hospital Boston）当上了病理学住院医。一年后，他成为该院的第一个全职病理学医生。[1]郑州大学附属洛阳中心医院肾病风湿科冯少尊

    当时，儿童急性白血病是个大麻烦。这种肿瘤是儿童肿瘤中最常见的，发病儿童年龄多为3岁～4岁，男孩发病率略高于女孩。白血病是因为骨髓中制造白细胞的组织发生了病变。该病伴随有贫血症状。在当时，这种病是百分之百的不治之症，患者在确诊后通常都活不了几个星期。

    法布医生决定解决这种疾病，因为这种肿瘤似乎是可以治疗的。摆在法布医生面前的有几条线索：首先氮芥已经被成功应用于肿瘤治疗，这种药物可以干扰细胞的代谢；其次就是人们发现叶酸可以治疗贫血。叶酸是一种维生素，由英国人露西?威尔斯（Lucy Wills）发现。1937年，露西在印度孟买行医的时候，发现一些怀孕的印度妇女患有奇怪的贫血病。当时在给病患者食用马麦酱??一种黑乎乎的像润滑脂样的酵母菌提取物或者动物肝脏后，她们的病情显示出根本性的好转。进一步的研究表明，这种贫血病是由于食物缺乏、营养不均匀而产生的。后来在1941年，有效成分从酵母菌和菠菜叶中被分离出来，并被取名叫叶酸，当时还不知道这种化合物的结构。露西发现的这种贫血病也被称作叶酸缺乏性贫血??因叶酸缺乏导致骨髓中的组织发生了病变而贫血。

    与此同时，纽约西奈山医院在建立肿瘤动物模型时应用了各种使细胞快速生长的物质，其中一种就是肝脏提取物。之后，肝脏提取物的提供者Lederle实验室直接提供了较纯的一系列叶酸的衍生物并认为这就是“叶酸”。西奈山医院的实验员们把这些“叶酸”给动物食用以让肿瘤生长得更快些，结果让他们大跌眼镜，这些叶酸并没有促进反而抑制了肿瘤细胞生长。他们还不知道，给动物食用的并不是叶酸而是叶酸的结构类似物、叶酸的拮抗剂。研究者也并没有认识到，肿瘤的快速分裂是叶酸提供了合成DNA的原料。[2]

    得到这个结果，研究者认为细胞正是因为缺少了叶酸才导致不断的增殖，因为细胞增殖失去控制了。现在看来这是个似是而非的结论。尽管感觉奇怪，研究人们还是很庆幸??毕竟有治疗肿瘤的药物了。

    法布医生想，这下无论理论上还是动物实验的数据都具备了。接下来就是用叶酸在患者身上试验。他和Lederle实验室取得了联系，想办法得到了一些叶酸，请注意，这回是真正的叶酸了。实验结果不难想象：十几个孩子的骨髓里充满了大量未分化的细胞，癌症“加速了”。我们可以想见医生当时遭受了多么大的负罪感和挫折感。尽管如此法布医生还是把失败当成一种机会，一切从头开始：给予肿瘤患者肝脏提取物和叶酸都可以治疗贫血或者使肿瘤增大，那么叶酸就能够促进细胞增殖；如果细胞缺少叶酸，那么细胞的增殖应该被停止。叶酸可能被其他的药物拮抗了，这些药物没准就是和叶酸结构相同的化合物。

    1945年，在Lederle实验室工作的印度人萨巴柔博士（Yellapragada Subbarow）领导的团队化学合成了叶酸，也算是对露西在印度发现叶酸的回报。法布医生马上和萨巴柔又取得了联系，让他再提供一些叶酸的类似物，而萨巴柔恰好正在试制这种药物。真是无巧不成书，法布医生取得了氨蝶呤（aminopterin）??甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）的前体，于1947年11月展开了临床试验。临床试验中包括了十六个年少的白血病患者。其中十个人在服药后癌症得到了好转，有几人的肿瘤甚至消失了