医学里程碑-甲氨蝶呤2

法布医生把这个成果发表在一九四八年六月的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。这是历史上第一次人类设计的药物治愈了急性淋巴细胞性白血病。按理说，同行业人士应该对此成果表示赞赏。可事实上，同行业人士对此成果反应相当冷淡或者是不友好的：人们不太相信这样一个年轻的、实验经费困乏的、技术陈旧的病理科医生会研制出什么“治愈”白血病的药物。在20世纪40年代，美国癌症研究的主要出资人是一对从事广告业的夫妇：Lord＆Thoumas公司的董事长及其夫人。这样的躁动的氛围中似乎有这样的现象也不奇怪了。[3]郑州大学附属洛阳中心医院肾病风湿科冯少尊

    MTX随后的发展轨迹似乎一帆风顺但更为曲折，人们并没有从整件事中学到什么。人们从开始的不屑很快发酵成依赖和迷信，甲氨蝶呤同氮芥一样被寄予了太高的希望，人们合成出大量一系列含氮化合物随机筛选，而不是从理智的角度分析其有效的原因。大量的人员、大量的经费被投入到“抗癌战争”中，随后的三十几年里，这场战争不断升级，直到20世纪80年代才逐渐冷却。此外，在类风湿领域尽管Gubner在1951年成功应用氨蝶呤治疗了类风湿关节炎与银屑病。但在当时甲氨蝶呤还是被认为是抗代谢的抗癌药物，自然而然的人们认为它的毒性还是太大了。另外一个原因是激素的出现，导致几乎所有的注意力都集中在激素治疗上。在风湿病领域只有少数研究者包括Rex Hoffmeister等几个人开始用小剂量MTX治疗自身免疫疾病。

MTX用于类风湿??Michael Weinblatt的回忆录

    时间很快就来到了20世纪80年代，当时类风湿关节炎的治疗已经从阿司匹林这样的非甾体消炎药慢慢切换到慢作用抗风湿药物上。当时主要的抗风湿药包括金制剂、羟氯喹等等还包括一些免疫抑制剂。人们事实上还是拿类风湿关节炎没办法，当病情控制不佳时住住院、做做物理治疗或者用激素。而当时新的治疗手段包括一些损伤性大的疗法基本上是不成功的。这就是当时的事实。

    韦恩布拉特医生（Micheal Weinblatt）在1980年完成了他的实习后对MTX治疗类风湿关节炎的研究产生浓厚兴趣。他的实验小组的各个成员都对MTX充满热情。他们的信念就来源于1951年Gubner对银屑病和类风关患者所做的实验。1982年韦恩布拉特医生写了一份实验方案给MTX的生产者，也是一开始提供给法布医生MTX的Lederle实验室。几周后Lederle实验室称目前对支持这个研究无兴趣，但是他们会保留开始这个方案的权利。大约6个月以后，Lederle实验室给他打电话问他是否能够参加讨论试验方案。

    韦恩布拉特医生在回忆录中写到：他们（Lederle实验室）为什么改变主意来支持这个实验到现在也不能理解：MTX并不是专利药，基本无利可图。参与讨论的各个专家提出了各自的意见，后来这些人的研究也基本印证了他们在会议上的立场。一共有三组人马在进行同样的研究，一组就是布拉特和他的同事，另外的两组分别是风湿病系统合作研究项目（CSSRD）的负责人Jim Williams和Albany医学院的Joel Kremer。其他的参与者有Sarah Morgan，后来首次应用叶酸控制甲氨蝶呤肝毒性的人；Harriet Kiltie，一直关心甲氨蝶呤肝、肺损害；Bruce Cronstein，则一直探索甲氨蝶呤治疗风湿的机理。[4]从那时起关于甲氨蝶呤与类风关之间的关系的报道慢慢多了起来，直到现在我们还能在各种研究期刊上看到他们的文章。

    会议最后决定开展一个35个病人、24周、安慰剂对照的临床实验。Lederle实验室出经费（9万3千美元）提供实验所需药品和安慰剂空白药片。实验从1983年开始到1985年结束并发表结果。FDA于1988年批准MTX用于治疗自身免疫疾病。

    如果说甲氨蝶呤的发现过程充满一波三折，用于治疗RA的适应症的批准似乎是经过漫长的波折后的水到渠成。MTX开发的整个过程为药物研究提供了很好的范例。正如Cronstein教授在其2000年出版的书中所说：MTX是革命性的进展，首先，它是第一个分子水平的药物，MTX的研制是理性化疗药物设计的开端。其次，MTX是第一个治疗银屑病的系统性用药，也是治疗严重银屑病的安全有效的药物。随后小剂量的MTX转入到RA的治疗中，几乎没有任何一个治疗RA的新药的临床实验（35个病例）能与MTX相比。MTX尽管已经合成了半个世纪，它还是不断地为医学界带来惊奇，不仅是新的应用还包括新的作用机理。

MTX的作用机理

    MTX一开始就是被用于治疗白血病，所以它对频繁增殖的细胞有抑制这一点也毫不奇怪。许多开始将MTX应用在风湿治疗的医生们也是这样理解的。随着时间的推移越来越多的治疗机理被发现，同时人们对细胞的本质也有了更深的了解。临床和实验室的数据被反反复复地相互引用、分析和借鉴，更加积累了关于MTX的知识。不仅如此，研究者们通过MTX了解了更深层次的疾病知识，这在众多药物中是不多见的。

MTX的细胞增殖抑制作用

    毫无疑问的，不论是大剂量还是小剂量。MTX都是二氢叶酸还原酶的抑制剂，阻止二氢叶酸还原为活化的四氢叶酸,使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成原料耗竭，抑制DNA和RNA的合成,MTX必然有细胞抑制作用。从肿瘤研究来说，MTX属细胞周期特异性药物，主要作用于S期，使细胞停留在G1/S转换期。MTX作用方式如图所示，在水溶液和结合部位上，MTX通过中间的柔性部位折叠，一端的喋呤基和另一端的谷氨酸基“夹”在α卷曲上。