从心肾疾病孪生看ACEI的全面保护作用

世界卫生组织2008年发布的《全球疾病负担》报告显示，心血管疾病仍是导致人类死亡的首要原因（基于2004年数据）。 
        ● 目前世界上有4-6亿人患有不同程度的慢性肾脏疾病。在美国，肾病是第九位的死亡原因。         郑州大学附属洛阳中心医院肾病风湿科冯少尊

        ● 心血管疾病和肾脏疾病因其高致残率和致死率，在严重损害健康的同时，给家庭和社会带来沉重的经济负担。
        ● 20%的心血管疾病患者合并有慢性肾病，而近50%的慢性肾病患者会发生心血管疾病。

        心肾疾病：致命的孪生兄弟     RAAS激活在心肾疾病发生发展中均起着重要作用  

        心血管疾病与慢性肾病拥有很多共同的危险因素，如高血压、糖尿病、高龄、吸烟和肥胖等。心肾疾病紧密相关源于二者共同的病理基础和致病途径。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在维持血管张力、水钠平衡和心脏功能上起着重要作用，是维持血液动力学稳定的重要因素。血管紧张素II（Ang II）是RAAS最重要的生物活性物质，RAAS激活时，Ang II水平升高促进氧化应激，抑制内皮细胞NO合成；同时通过促进各种炎症因子和黏附分子的释放等，导致内皮功能紊乱，从而启动动脉粥样硬化和肾脏疾病的进程；另外，Ang II还增加纤溶酶原激活物抑制物的产生，促进血栓的形成。不同部位RAAS激活所产生的病理生理作用有所区别。循环RAAS激活产生的Ang II具有收缩血管、分泌醛固酮、促进肾脏水盐重吸收、心脏正性变时和致心律失常等作用；组织RAAS激活产生的Ang II可促进血管壁增殖、心肌肥厚、纤维化和肾小球内高压。Ang II通过多种病理生理机制导致靶器官的病理改变，如肾小球纤维化、左室肥厚和动脉粥样硬化等。这些解剖结构的改变最终将导致心血管事件的发生，包括心肌梗死、卒中、心力衰竭和终末期肾病等（图1）。
       肾功能不全是心血管疾病重要的、独立危险因素 肾功能不全在以往并未列于心血管风险谱之中，心血管医生也多只关注心脏和血管疾病本身的治疗，很少考虑肾功能变化对心血管疾病进展的影响。近年来心血管和肾脏领域的研究显示，心血管疾病是慢性肾病患者最常见的死亡原因，慢性肾病患者罹患心血管疾病如心绞痛、心肌梗死、卒中和心力衰竭的几率是一般人群的20倍以上；Framingham研究已经证实，即使轻度肾功能不全也与心血管风险升高有关；且随肾功能恶化，心血管事件的发病风险呈进行性升高。实际上，慢性肾病患者死于心血管并发症的比例远高于他们进展至透析或需要肾移植的比例，是心血管事件的“极高危人群”。
    综上所述，RAAS激活在心血管和肾脏疾病事件链中均起着重要作用，因此，阻断RAAS可以有效延缓肾病进展和降低心血管事件，并已经在大量临床研究中得到充分验证。另外，鉴于肾病本身是心血管事件强有力的预测因子，RAAS抑制剂延缓肾病进展的作用有望进一步转化为心血管疾病方面的获益。       

     心肾保护??ACEI全面干预心血管及肾脏疾病事件链 ACCOMPLISH研究证实，以贝那普利为基础的起始联合治疗心血管获益显著 ACEI在有效控制血压、降低心血管死亡率和心血管事件发生率方面的作用已经得到广泛认可。高血压治疗的里程碑式研究??ACCOMPLISH研究结果的公布更进一步奠定了ACEI在高血压治疗领域的核心地位。该研究在心血管事件高危的高血压人群（基线血压145/80 mm Hg）中，首次对采用以贝那普利（洛汀新）为基础、联合氨氯地平或氢氯噻嗪的治疗方案进行了对比。虽然绝大多数患者在入选前已接受了降压治疗，且74.7%的患者采用了两种或两种以上降压药物联合治疗，但基线时的血压达标率仅为37.3%。平均随访36个月后发现，贝那普利/氨氯地平组平均血压降至131.6/73.3 mm Hg，贝那普利/氢氯噻嗪组降至132.5/74.4 mm Hg。两组血压控制率均有显著提高，分别达到79.0%和75.2%。且贝那普利/氨氯地平组与贝那普利/氢氯噻嗪组比较，发生心血管事件复合终点的相对危险性降低20%（P<0.001）。ACCOMPLISH研究结果为高危高血压患者的治疗提供了一种既显著提高降压达标率，又能有效降低心血管事件的治疗选择。 从AIPRI、ESBARI到ROAD研究，贝那普利的肾脏保护作用不断得到证实 欧洲多中心研究AIPRI研究共纳入了582例血清肌酐1.5～4.0 mg/dl的肾功能不全患者。在其他所需治疗的基础上分别加用贝那普利（10 mg/d）或安慰剂治疗3年，主要终点为血清肌酐倍增和需要透析。结果显示，贝那普利组的主要终点发生率比安慰剂组降低53%（P<0.001，图2）。AIPRI及其延展试验的重要意义在于首次证实了ACEI不仅对糖尿病、而且对非糖尿病慢性肾脏病变也具有肾脏保护作用，使得ACEI类药物可以广泛用于各种病因引起的肾病患者，延缓肾功能恶化的进展。

    但ACEI能否安全用于血清肌酐≥3 mg/dl的患者？为解答这一困惑，侯凡凡教授等在1999~2004年开展了ESBARI研究。ESBARI研究以筛选前至少6周未用过ACEI或ARB、血清肌酐为1.5~5.0 mg/dl、且有持续性蛋白尿的468例慢性非糖尿病肾病患者为研究对象。入选患者分为1组（低血清肌酐：1.5～3.0 mg/dl）和2组（高血清肌酐：3.1～5.0 mg/dl）。导入期后，1组接受贝那普利（20 mg/d）治疗；而2组随机分为贝那普利（20 mg/d）亚组和安慰剂亚组。在平均3.4年的随访期间，2组中贝那普利亚组和安慰剂亚组的血压控制情况及其他降压药物使用情况相似，血压降低水平无差异；与安慰剂亚组相比，贝那普利亚组主要终点（血清肌酐倍增、需要透析或肾移植和死亡）减少43%（P=0.005，图3），用血清肌酐水平倒数估测的肾功能减退速度降低了23%。1组和2组中贝那普利治疗均使尿蛋白显著降低（分别为52%和49%），显著优于安慰剂组（仅下降20%），且1、2两组及2组的两个亚组间主要不良事件发生率相似。证实贝那普利可安全有效地降低晚期慢性肾病患者发展至终末期肾衰的危险，且其肾保护作用不依赖于其对血压的降低作用。 随后，ROAD研究对贝那普利最佳抗蛋白尿剂量进行了探索，并观察了这一剂量能否安全改善伴有蛋白尿的非糖尿病慢性肾病患者的肾脏预后。该研究将患者分为贝那普利传统剂量组（10 mg/d）和滴定剂量组（中位数 20 mg/d；10~40 mg/d）。结果显示，贝那普利10 mg组蛋白尿明显降低，但贝那普利滴定剂量（平均20.8 mg/d）组的蛋白尿降低更为显著，治疗36个月时，蛋白尿下降幅度在传统剂量组和滴定剂量组分别为38% vs. 50%（P<0.05），即使在对两组的收缩压进行校正后，差异仍具有显著性（P=0.033）；滴定剂量组发生主要终点（同ESBARI研究）的相对危险性更较常规剂量组进一步降低51%（P=0.028，图4）。 
    结语 加强学科间的交流是目前医学发展的趋势之一，心肾疾病间的密切联系使心脏病学科与肾病学科的合作日益密切。国际肾病学会（ISN）主席Eberhard Ritz教授及心脏病学家Andrew Remppis教授最近在《Nature Clinical Practice Nephrology》联合发表的述评中指出，鉴于心脏病学家和肾病学家之间增进信息和观念交流将给患者带来明显获益，因此应该打破学科间的障碍，激励心脏科医生多考虑“肾脏”问题，肾科医生多考虑“心脏”问题。高组织亲和力的RAAS抑制剂贝那普利因在降低心血管事件和延缓轻、中及重度肾功能不全的疾病进展方面均拥有雄厚的循证医学证据，是合并蛋白尿的高血压患者、心血管疾病和肾病患者优选的治疗药物。