肾脏衰老的分子机制及干预措施

    解放军总医院肾内科 e1 q解放军肾病中心暨重点实验室陈香美院士撰文：据国家统计局第五次全国人口普查公报显示，2005年我国65岁以上人口已经超过1亿，具有世界上最为庞大的老年人群。但更为严峻的事实也摆在我们的面前。根据美国NIH的衰老分会在2004年的统计，在美国致死率最高的几种疾病如心脏病、肿瘤等发病率正逐年下降，而慢性肾脏病（CKD）等发病率却逐年上升，特别是老年人群CKD发病率明显升高。据美国NHANES III（第三次国家健康和营养普查）数据：即使在无高血压和糖尿病人群，仍有11%的65岁以上人群患有3级以上的CKD。大多数3级以上的CKD患者将发展至尿毒症，而尿毒症巨大医疗支出已是众所周知的。在我国实施血液净化治疗的终末期肾脏疾病（ESRD）患者年均医疗费用在10万元以上。此外，CKD不仅因导致ESRD而增加医疗负担，CKD患者心血管发病明显增加、且死亡率升高。由此可见，老年肾脏疾病正逐渐成为影响我们国民健康和社会发展的主要疾病。研究肾脏衰老机制、保护衰老肾脏功能，是国家、社会及经济发展的重大需求，是关系到我国未来国民健康的重大课题。" ^/ ^* p: H" E郑州大学附属洛阳中心医院肾病风湿科冯少尊
衰老是一个自然进程，在所有物种中都有此现象，并导致很多器官出现退行性改变。肾脏是受衰老影响最明显的器官之一，也是功能减退最快的器官之一。当我们步入老年时，从50岁开始，肾脏体积就开始缩小，大约每10年，体积就减少10％。到80岁左右，肾单位也从100万减少至60万左右。组织学上可以观察到肾脏出现局灶和节段性的肾小球硬化，并伴有系膜基质的增宽、基底膜增厚以及毛细血管襻的丧失。在小管间质，可以看到很多肾小管扩张、萎缩，而且间质的纤维化开始变得明显，炎细胞的浸润也增加。在分子水平，可以检测到端粒的缩短、细胞周期调节基因p16INK4a表达的改变、脂褐素及衰老相关的β半乳糖的增加。在功能方面，40岁以后肾小球滤过率降低速率为0.75 ml/min/年。80岁以后，肾功能将损失30～40％，并且普遍有微量白蛋白尿。衰老肾脏的钠平衡也受到影响，导致在限盐情况下无法正常留存钠，而在盐负荷时又无法正常分泌。肾小管无法正常浓缩尿液，夜尿增多也非常常见。由于肾脏在组织结构上的退化，导致衰老肾脏对外界的刺激的防御能力也减弱，如对血管紧张素、高盐、氧化应激、缺血再灌注损伤等，老年人较年轻人更容易在遭受打击后出现肾功能衰竭。/ T- q$ }; `  o& T9 i
衰老是一种多因素、多器官参与的综合性现象，任何单因素都无法解释其机制。传统的如进化遗传学说、体细胞置换学说等。近年来，衰老的分子机制研究进展较大，为衰老研究又增添了新的学说。目前提出的衰老的分子机制有如下几种：①体细胞突变学说：很多研究发现衰老相关的体细胞基因突变，并有DNA修复功能的减退。这表明DNA 修复功能是决定细胞和分子水平的衰老进展速度的主要因素；②端粒丢失学说：在很多体细胞，细胞分裂能力的降低与端粒是密切相关的。端粒是保护染色体末端的结构，随着细胞分裂次数增加而逐渐缩短。在应激情况下，端粒会缩短得更快；③线粒体学说：很多研究将分子压力和衰老与线粒体DNA（mtDNA）突变联系起来。mtDNA突变与衰老的关系在人类中已有发现，目前认为mtDNA的突变可能使ATP产生受阻，导致组织的生物能量产生障碍；④蛋白改变学说和废物蓄积学说：蛋白转换对于保持正常的细胞功能非常重要，这需要将损坏的和多余的蛋白及时清除掉。衰老会使损坏的蛋白蓄积，并导致诸如白内障、Alzheimer氏病、Parkinson氏病等。配体蛋白在蛋白转换中也起着重要作用，很多证据表明衰老时配体蛋白功能减退导致众多“废物”蓄积。⑤衰老的网络学说：目前的理论虽然都可以解释一部分衰老现象，但没有一个可以完整地阐明衰老机制，而且多数研究还是集中在某一个机制上。因此最近提出了衰老的“网络”学说。该学说认为，上述机制交织在一起，共同促进了衰老的进程。该学说很好地区分了衰老的“启动”和“终末”阶段的差异。如mtDNA 的突变在细胞生命中一直存在的。随着突变的增加达到一定阈值后，影响到了细胞的能量代谢，使活性氧产物蓄积。活性氧产物最终成为导致细胞功能丧失和死亡的执行者。我们相信，随着研究的进展，会有更多的学说被提出。; ]+ U7 c0 Q/ \$ i: G5 r- G
鉴于我国衰老研究的现状，国家于2000年为衰老研究专门立项??《衰老机理及老年疾病防治的基础研究》，在全国十余家单位的合作下，对衰老进行了细胞、器官、内环境与防治四个方面进行研究，取得了一系列的成果：①在细胞衰老方面：揭示了细胞复制性衰老新基因及调控机制，发现端粒酶调控新机制，建立了端粒缩短的计算机数学模型并加以印证；②在器官衰老方面：发现了器官衰老的一些共同机制与防治措施；③在整体衰老方面：建立了易行的衰老评价方案，揭示了内分泌变化影响衰老的新机制；④在衰老防治措施方面：建立了抗衰老药物筛选模型，具有自主知识产权的药物。该项目对我国衰老研究起到了重要的推动作用。主要的代表性论文均发表在重要的国际衰老领域著名杂志（如J Gerontol、J Biol Chem等），在国际学术舞台上显示了中国科学家在衰老研究方面的能力和水平，产生了重要的国际影响。
; i" B. m$ j/ w# \从目前的研究状况看，国内外的差距不是很大，这意味着中国肾脏病学界在这一领域面临着很好的机遇。但是，肾脏衰老研究是一项巨大的系统工程，仅靠几个单位是无法完成的。我国的肾脏病界同行也应意识到，随着我国医疗卫生事业的发展、居民生活水平的提高，中国人的疾病分布特点也快速接近于发达国家。如果我们不从现在开始重视老年肾脏疾病的研究，等到老年肾脏病成为我们医治的主要病种时，我们将面临着无计可施的尴尬局面。我们也希望国内同行们能够形成加强老年肾脏病研究的共识，通力协作，推动我国衰老相关疾病的研究的进展