类风湿关节炎诊治进展

      一，诊断

       抗角质蛋白抗体（antikeratin antibody, AKA）和抗核周因子（antiperinuclear factor, APF）都是针对上皮细胞成分的抗体，有可能是针对瓜氨酸的同一抗体。抗RA33抗体是针对特异性核糖核苷蛋白的抗体。Cordonnier等（1996 年）采用前瞻性方法比较了这三种自身抗体与RF对早期RA的诊断价值。69例病程在1年以内的疑诊RA患者，追踪1年~2年，结果49例（71%）确诊为 RA（1987年ARA标准），其中RF、AKA、APF及抗RA33阳性率分别为40.8%、36.7%、28.6%和28.6%，并且这些确诊RA的患者在入组时AKA、APF或抗RA33即为阳性，有1例后来转为阳性；RF阴性的RA患者中，AKA、APF及抗RA33阳性率分别为24.1%、 17.2%和27.6%，表明这三种抗体对早期RA，尤其是RF阴性者有诊断价值。抗Sa抗体针对非核抗原，存在于人脾和胎盘，它对早期RA诊断的敏感性为19%~68.4%，特异性为98%。对2年内的初发RA，抗Sa阳性率较AKA、APF、抗RA33和RF低，但对病程较长的RA，抗Sa还与关节破坏严重的RA相关（Larsen评分法），也就是说，抗Sa抗体不仅有助于早期RA的诊断，而且还是关节破坏的预后指标。郑州大学附属洛阳中心医院肾病风湿科冯少尊

        上述四种抗体的检测有助于RA的早期诊断，可明显地提高对早期RA诊断的特异性，弥补了RF阴性时的漏诊，并且多种抗体的联合检测可明显提高诊断的阳性率，临床应加快开展上述RA自身抗体谱的检测。

二，治疗

     1 非甾类抗炎药安全性的提高 

       常用的选择性COX-2抑制剂有美洛昔康（Meloxicam）、萘丁美酮(Nabumetone)、尼美舒利 (Nimesulide)等，特异性COX-2抑制剂目前已上市的有塞来昔布（Celecoxib）和罗非昔布(Rofecoxib)，但仅塞来昔布被批准为RA的适应症。
        NSAIDs对正常肾脏的影响较少，即在没有肾脏危险因素时，NSAIDs对肾脏的副作用很小，而在有肾脏危险因素时，几乎所有 NSAIDs 的肾脏不良反应都相似。这些危险因素包括：①年龄超过60岁；②动脉硬化；③肾功能下降，血肌酐高于177.8μmol/L；④肾低灌注，如低钠、低血压、肝硬化、肾病综合征、充血性心力衰竭、使用利尿剂等。 3.2  早期、联合使用改变病情抗风湿药
      2，联合应用DMARDs

       越来越多的临床资料证实联合疗法比单用某种DMARD更有效、更安全。国外常用的联合方案有甲氨蝶呤+羟氯喹（美国最常用）、甲氨蝶呤+柳氮磺氨吡啶（欧洲最常用），国内还较多使用甲氨蝶呤+雷公藤多甙。对甲氨蝶呤疗效不佳者（用药3个月无效）可改用甲氨蝶呤+环孢素 A或三联疗法如甲氨蝶呤+柳氮磺氨吡啶+羟氯喹，近年还可采用甲氨蝶呤+来氟米特（leflunomide）或甲氨蝶呤+生物制剂（见后）。甲氨蝶呤起效较早，副作用少，是首选的DMARD，通常作为联合方案的基础用药。甲氨蝶呤+环孢素 A联合是目前已发表文献中最有效的方案，但由于环孢素 A价格昂贵、长期使用对肾脏的毒性（甲氨蝶呤依赖肾清除）等因素，临床使用受到一定程度的限制。

        3 重新评价激素治疗RA的地位

        激素在RA治疗中的地位一直有争议。尽管激素有强大的抗炎、抑制免疫的作用，是最有效的控制RA症状的药物，但由于以往一直认为激素不能阻断RA病程进展和关节破坏，并且强调长期使用或使用不当会产生明显的副作用，因此大多数学者不主张使用。近年放射学证据显示长期使用小剂量激素(强的松<10~15mg/d)可明显延缓关节破坏的发生，表明激素有阻断病情的作用，提出用长期小剂量激素治疗RA。然而由于长期服用激素可引起蓄积性毒性及其缓解症状的短暂性（平均9个月）又限制了它的广泛使用。目前多主张对早期RA 患者可采用较长期的小剂量激素治疗，不仅可以起过渡作用，即在DMARD尚未发挥疗效前减轻关节肿痛症状，同时又可控制部分病情活动性，减少骨破坏的发生。
      4 来氟米特（leflunomide，LFM，商品名Arava） 

       是新型免疫调节剂，在体内迅速转化成活性代谢产物A77 1726，后者通过抑制炎症细胞粘附和酪氨酸激酶活性、抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH) 活性，影响细胞激活过程中的信号传导，抑制嘧啶核苷从头合成途径，抑制T细胞的激活与增殖，从而抑制细胞免疫反应。国内外的临床试验均证实来氟米特能明显改善活动性RA的症状与体征，延缓病情进展，并且能改善患者的功能及与健康相关的生活质量，其疗效与甲氨蝶呤、柳氮磺氨吡啶相似。来氟米特起效较快，服药 4~6周后开始起效，12周时疗效明显。副作用包括胃肠道不适、皮肤过敏反应、可逆性脱发、一过性转氨酶升高、白细胞下降、体重下降等。为了快速达到稳态血浓度，使用时最初三天给予负荷剂量，国外多用100mg/d，国内建议50mg/d，三天后给予维持量20mg/d。来氟米特与甲氨蝶呤作用机理不同，两者在药代动力学方面无相互作用，并且初步的临床资料结果显示甲氨蝶呤+来氟米特联合用药对顽固性RA有效，因此临床上对甲氨蝶呤无效的患者可改用或合用来氟米特。

        3.5 生物制剂 

        RA是迄今为止除恶性肿瘤外应用各种生物制剂治疗最多的一种良性疾病，先后已有二十多种生物制剂应用于临床。最早的是γ干扰素，近期疗效尚可，但总体临床改善不满意。近年 Infliximab、Etanercept及IL-1Ra三种生物制剂疗效较好，临床试验结果令人鼓舞。