内分泌学概念:由经典向现代转变

  近二三十年,内分泌学在生物学和医学中的作用日益重要,与其他学科之间的联系广泛而密切,它的发展直接影响到整个生命科学和医学的发展和提高。

     内分泌学研究和涉及的范围已大大超出经典内分泌学原来的范畴,并与其他生物医学学科相互渗透、融合,生成一系列内涵迅速扩增的新兴学科,如神经内分泌学、心血管内分泌学、消化道内分泌学、肾脏内分泌学和生殖内分泌学等。郑州大学附属洛阳中心医院肾病风湿科冯少尊

     现代内分泌学已成为一门集人类功能基因组学、分子细胞生物学、遗传流行病学和临床医学为一体的新兴学科。

     新的激素、新的概念、新的药物、新的技术不断涌现,这不仅极大地促进了内分泌学的迅速发展,而且使内分泌疾病的诊疗水平明显提高。

    内分泌概念得到极大扩展 1. 激素概念的扩展 经典内分泌学将激素定义为由内分泌器官产生并释放入血循环,转运至靶器官或组织发挥效应的微量化学物质。根据该激素概念构筑的经典内分泌系统,是以特异性内分泌腺体为基础,并且固守经典的血分泌方式。

     但近二三十年,激素概念进一步扩展,即激素是体内广泛存在的细胞间通讯的化学信使,其功能为调节机体代谢,协调机体器官、系统活动并维持内环境稳定,参与细胞生长、分化、发育和死亡的调控。

     激素范畴扩大,所有细胞因子、生长因子、神经递质、神经肽均被归为激素。分泌方式除经典的血分泌外,还包括邻分泌、并列分泌、自分泌、腔分泌、胞内分泌、神经分泌和神经内分泌等。

     2. 肾脏、心脏等均有内分泌功能 激素的分泌不在局限于经典的内分泌腺体,许多组织和器官皆具有内分泌功能。肾脏是第一个被发现有内分泌功能的非内分泌器官,肾素、促红细胞生成素、1-羟化酶和前列环素等皆由肾脏分泌。新近发现肾脏还分泌可调节心脏功能和血压的新型可溶性单胺氧化酶??renalase。

     自1984年发现心脏分泌心钠素和1988年发现血管内皮分泌内皮素后,人们认识到心脏、血管也有内分泌功能,同时也形成了一门新兴的交叉学科??心血管内分泌学。1998年,3位学者因证实内皮细胞释放的一氧化氮也能发挥舒张血管的激素样作用而获得诺贝尔奖。

     目前研究证实,包括多肽、蛋白质、酶、生长因子、细胞因子、趋化因子、黏附分子、离子通道、信息传递分子和转录因子等在内的大量心血管生物活性物质,是维持人体生命活动最重要的物质基础,亦是当前生命科学研究中最活跃、发展最迅速的领域之一。

     3. 脂肪组织是体内最大的内分泌器官 自1994年瘦素发现后,激起对脂肪细胞因子研究的热潮。随着众多脂肪细胞因子如脂肪源性肿瘤坏死因子α、脂联素、抵抗素、白介素6和内脏脂肪素等的发现,脂肪组织旺盛的内分泌功能亦逐渐为人们所认识,脂肪组织已成为体内最大的内分泌器官,分泌百余种活性物质,脂肪内分泌学已成为内分泌学的一个新领域。脂肪细胞因子作用的范围、涉及的器官和作用机制等与以前大为不同。

    内分泌疾病谱发生明显改变 近二三十年,内分泌系统疾病谱发生明显改变,主要体现在以下几个方面, 1. 环境等外在因素变化导致疾病发生率改变 30年前,甲状腺疾患以碘缺乏病为主,即地方性甲状腺肿和克汀病。我国自60年代在碘缺乏地区实施食盐加碘,并于1994年开始全民食盐加碘,极大遏制了碘缺乏病。 但近年碘过量所致甲状腺疾病增多。中国医科大学碘致甲状腺疾病(IITD)课题组历时2年的前瞻性研究证实,碘超足量和碘过量分别使自身免疫甲状腺炎发病率增高l0倍和l5倍,亚临床甲减发病率增高3.2倍和6.6倍;而甲状腺自身抗体阳性人群甲减发生率增高6.5倍和9.8倍。该结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

     1986年的前苏联切尔诺贝利核电站泄漏事件使当地在1996-2000年间的甲状腺癌发病率提高近4倍,这是环境污染损伤内分泌器官的最有力例证。

     2. 诊断技术进步导致疾病发生率的改变 过去研究显示,原发性醛固酮增多症(原醛)在高血压人群中不到1%。20世纪90年代起,醛固酮/肾素比值(ARR)被广泛用于原醛的筛查,发现原醛占高血压患者的10%~20%。一项多国研究表明,应用ARR筛查后,原醛检出率增加5~15倍,醛固酮瘤年检出率增加1.3~6.3倍。

     3. 疾病概念的扩展导致疾病发病率提高 疾病亚临床状态是指临床症状轻微、但生化尤其是激素检测异常的一种生化异常状态。目前为学界所肯定并研究较多的是亚临床甲减和亚临床甲亢。

     亚临床甲减是指血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)正常,但促甲状腺素(TSH)高于正常,亚临床甲亢是指血清FT3、FT4正常,但TSH降低。

     美国的流行病学资料显示,所有成人的亚临床甲减发病率高达10%,亚临床甲亢发病率为2.1% 。

    指南已深入内分泌学临床实践 自1992年循证医学的概念提出以来,循证医学发展迅速,其理论和实践在深度和广度方面不断扩展,成为21世纪临床医学的新模式。

     1. 荟萃分析指导甲状腺疾病的治疗 目前,在经典内分泌领域尚缺乏大规模随机对照试验(RCT)。一项有关抗甲状腺药物的荟萃分析中包括了19项随机试验共2233名受试者,其中4项试验显示长疗程(18个月)比短疗程(6个月)降低复发率更显著(37%对58%)。3项试验显示最佳疗程为12~18个月。10项试验比较了阻断??替代方案与调量方案的疗效,虽复发率相似,但前者皮疹(11%对5%)及停药率(16%对 9%)更高。

     另一荟萃分析总结了18项用甲状腺受体抗体(TRAb)作为预测复发指标的临床研究,肯定了TRAb阴性是抗甲状腺药物(ATD)治疗后复发率降低的因素。

     90年代中期,Graves病的外科治疗绝大部分被放射性碘和ATD治疗所取代。此后,甲状腺外科也随着术前药物的应用及手术技术的进步而不断发展。

    Palit 等的荟萃分析包括35项试验(7241例患者,平均随访5.6年)对甲状腺全切术和甲状腺次全切术对Graves病的疗效进行评价。在全部Graves病患者中,约92% 经过甲状腺切除术成功治愈了甲亢。在行甲状腺全切术后的患者中无1例出现甲亢症状,在甲状腺次全切除的患者中近60%甲状腺功能正常。另有约8%的患者始终为甲亢或甲亢复发。甲状腺全切术和甲状腺次全切除术两组的并发症发生率相似。

     2. 新的RCT结果改变了激素替代治疗指南 更年期或绝经期妇女的激素替代治疗(HRT)一直被认为可减少心脑血管疾病和骨质疏松的发生。但最近10年完成的3项大规模随机对照试验,即心脏和雌孕激素替代研究(HERS)、女性雌激素-卒中研究(WEST) 和女性健康倡议(WHI),却给出了与预先设想完全相反的证据。有鉴于此,多数相关学会不再推荐HRT作为老年相关性疾病的预防措施,但仍可用于改善更年期时症状,但时间要最短,剂量最小。

     根据循证医学证据制定临床指南是近二三十年来内分泌疾病诊治模式的一大转变。2004年开始,美国内分泌学会采用GRADE系统作为在制定临床指南时评价证据质量和推荐强度的分级方法。根据GRADE,美国内分泌学会已制定了库欣综合征、原发性醛固酮增多症和高雄激素症的临床指南。