川崎病女孩患病十多年后

我前二天接到我一位病人家长的来电，说他女儿10年前患了川崎病，现在外地上大学，近日感觉有胸闷，气紧，家长很担心，叫他到当地医院就诊，检查一下，他说那里的医生不听说过川崎病这病名？是的，这孩子8岁那年因反复发热二月，曾在我们医院住院治疗，当时诊断的就是川崎病，时过10年了，这次发病是否与原来的病有关？这还不好说，为此，我想将川崎病的有关知识再给家长提供，看是否对他能起到一些帮助。赣南医学院第一附属医院儿科刘跃梅
    川崎病（Kawasaki Disease,KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征（mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS），因由日本人川崎富作于1967年首次完整描述和报道而得名，其病因不明，多见于婴幼儿期，病理改变为全身非特异性、自身免疫损害性中小血管炎。临床表现复杂,全身多系统均可受累,突出的临床症状为持续高热、多形性红斑和猩红热样皮疹、球结膜充血、口唇舌体黏膜充血、手足硬性水肿及脱皮等肢端改变以及颈部淋巴结肿大。
    KD主要的危险是冠状动脉病变为主的心脏并发症,目前该病已取代风湿热成为全世界多数国家儿童获得性心脏病的首位原因。未经治疗的儿童中约15% ～25%出现冠状动脉扩张或冠状动脉瘤,可导致缺血性心脏病、心肌梗死，甚至发生猝死。KD的病因至今未明，经过30多年的努力,治疗原则仍然是非特异性的对症支持综合治疗，主要是针对非特异性的病理生理反应、预防心血管并发症及后遗症的出现。近年来，随着治疗效果的提高, KD的预后已得到了明显改善，但仍有许多问题值得临床医生在面对具体病人时认真思考、深入探讨。
    1明确诊断及临床评价 诊断是治疗的基础，没有正确的诊断，就没有正确的治疗。全面明确的诊断应包括病因诊断、病理解剖诊断、病理生理诊断，病因诊断是最重要也是最理想的临床诊断，但医学科学的发展永远是有局限性的，许多疾病或许永远也无法明确病因，因此，“明确诊断”永远是相对的，而不是绝对的。面对疾病和痛苦，无论在什么时候，无论医学发展到什么水平，临床医生都必须积极地在鉴别诊断的基础上，进行相对明确的诊断和合理治疗。KD至今病因不明，病理解剖改变为全身中小血管炎，病理生理基础是非特异性、自身免疫性炎症反应。KD的诊断是在鉴别诊断的基础上，综合临床表现所作出的一个临床综合征诊断，所以又称皮肤黏膜淋巴结综合征。对于KD的诊断，临床医生必须在清醒认识的基础上，及时判断评价患儿的病情、病程及预后，才能做到有效合理的治疗。
1.  1诊断依据 KD的诊断是综合分析患儿的临床表现，依据日本KD
研究会的诊断标准定来确定的：①持续发热5天以上。②结合膜充血。③口唇鲜红、皲裂和杨梅舌。④手足硬肿、掌趾红斑、指趾脱皮。⑤多形性红斑和皮疹。⑥颈淋巴结肿大。6条中具备包括发热在内的5条即可确诊。如果6个症状中只出现4个症状，但通过超声心动图检查或心血管造影检查证实了冠状动脉瘤(或者动脉扩张)，在排除其它疾病的基础上，可诊断为非典型KD。
   近年来，非典型KD的发病率有增加趋势，其原因可能与下列因素有关：①临床医生认识的提高，增加了非典型KD的诊断率。②小儿发热后，激素、解热止痛类药物的过度广泛应用，影响了KD的典型表现。③时代的变迁，人类生存环境的变化影响了KD的发生发展规律。因此，临床医生对接诊患儿详细认真地病史询问和体格检查是早期及时诊断KD的关键因素，对于连续发烧3～5天以上的患儿，除了要明确现有的症状和体征外，还要追问病史中曾有的临床表现和相关的用药史。
   1.2鉴别诊断 一旦做出KD的诊断，即应进行各种心血管检查，及时评估心血管病变，并与有类似临床表现的疾病进行鉴别诊断。本病应与猩红热、败血症、儿童类风湿病、化脓性淋巴结炎和心肌炎相鉴别。
   1.3 并发症的诊断 KD为全身中小血管炎症反应综合症，病变可累及心、肝、肾、脑等全身多脏器多部位，临床医生及早明确病变累及部位和程度有助于及时救治患儿，评估预后。病人可能出现脓尿和尿道炎，或腹泻、呕吐、腹痛，少数患儿可发生肝肿大、轻度黄疸和血清转氨酶活性升高。少见肺部感染，偶有无菌性脑膜炎。冠状动脉病变是影响预后的关键因素，其他脏器组织的损害均为一过性，多在亚急性期恢复正常。
   心血管系统检查：少数患儿心电图ST-T改变，P-R间期和Q-T间期延长，低电压，心律失常等。R波和T波下降是预测冠状动脉病变的主要线索。判断冠脉损害程度最准确的方法是冠脉造影, 但它是有创检查, 不容易被患者接受。经胸超声心动图在川崎病冠脉损害的探查及随访中有更重要的作用。根据超声心动图判断冠脉病变及冠状动脉瘤(CAA)的标准为: ①超声心动图示冠脉内径回声增强冠脉扩张: ～3 岁冠脉≥2.6 mm, ～9 岁冠脉≥3.0 mm； ②CAA: 不同形状的冠脉内径扩张, 内径＞4 mm。
   1.4实验室检查 非特异性炎症指标增高虽未被列入KD的诊断标准中，但是KD诊断的必备条件，是炎症反应的活性指标。血常规检查表现为轻度贫血，白细胞计数升高，以中性粒细胞为主，早期血小板数正常，以后升高。发热期血沉明显增快，C反应蛋白增高。蛋白质电泳显示α2球蛋白明显增高。血清IgG、IgA、IgM、IgE升高，总补体及C3正常或降低。
   1.5 病程的确定 KD诊断后，要根据发热时间的长短确定患儿的病程，一般按血管炎病变可分为4期：①Ⅰ期为急性期，约1～2周，以小动脉周围炎症为主。②Ⅱ期为亚急性期，约2～4周，以冠状动脉等中动脉炎症为主。③Ⅲ期为恢复期，约4～7周，动脉周围炎症渐消失。④Ⅳ期为病变后期，约7周或更久，可数月～数年，病变逐渐愈合修复。
   1.6 冠脉损害高危因素的确定  KD冠脉损害发生的高危因素包括以下几点：①发病年龄在1岁以内，7岁以上。②男性患儿。③持续发热超过14天。④贫血。⑤白细胞总数在3万以上。⑥血沉超过100mm/h。⑦C反应蛋白明显升高。⑧血浆白蛋白减低。⑨发生体动脉瘤者。
   治疗与评价                  
2.1 急性期KD的治疗 目的是控制全身非特异性血管炎症反应,防止CAA形成及血栓性阻塞。理想的治疗效果是24小时内控制住体温，若治疗3天后仍发热需要反思诊断的正确性，尤其对于发病1周内的小婴儿，未正规应用抗生素排除感染者。
   2.1.1 阿司匹林 具有解热、镇痛、抗炎的作用。其作用机制是:通过抑制环氧酶(COX)的活性,减少前列腺素(PG)和血栓素(TX)的形成,从而减轻炎症反应、抑制血小板凝集和血栓形成。阿司匹林现为KD基础治疗的首选药物。急性期给予发挥抗炎作用的高剂量30～100mg/(kg.d),热退后3天逐渐减量，约2周左右减为单剂3～5mg/(kg.d),维持6～8周。如有冠脉病变时，疗程依超声心动图检查结果而定。
   大剂量阿司匹林的应用，尤其是不能整片吞服的小婴儿，容易发生胃肠道反应,且可导致谷丙转氨酶(ALT)升高,耐受性差。
   2.1.2 静脉丙种球蛋白(IVIG)
   IVIG的早期(病程10d以内)应用使得KD急性期冠状动脉瘤的发生率由15%～25%降至10%以下。IVIG预防冠状动脉瘤的机制还不清楚,可能的作用为:①大剂量IVIG对免疫的负反馈调节,使CD8+细胞增多,被活化的CD4+细胞减少,从而减少IgG的合成。②封闭血小板表面的Fc受体,阻止血小板黏附、聚集,预防血栓。③封闭血管内皮细胞的Fc受体,从而阻断免疫炎症反应,防止冠脉损害。④可能通过某种特异性抗体作用于一些目前尚不清楚的致病菌或毒素等外源性抗原。⑤抑制血小板源生长因子。  
   IVIG尽管被认为是相对安全的,但也有一些副作用，且价格昂贵。部分学者认为应对KD患者应有选择地使用IVIG治疗，日本KD研究组提出IVIG疗法的适应证为冠状动脉瘤高危患者。用法：1～2g/kg，于8～12小时左右单次静脉滴注，可迅速控制急性期炎症。心功能不良的患者,不能耐受单剂大剂量IVIG的液体量,可以考虑在几天内分次给予;在10天后仍有持续炎症反应的征象,也可考虑给予IVIG治疗。应用过IVIG的患儿在9个月内不宜进行麻疹、风疹、腮腺炎等疫苗的预防接种。
   有部分研究提示，发热5天之内应用IVIG治疗者比发热5～10天者，更容易因持续或反复发热而需要重复IVIG治疗，对冠脉损害发生率的影响尚无确定结论。
   2.1.3 肾上腺糖皮质激素 与其他血管炎性疾病不同,皮质激素在KD中的应用仍有争议，近年来经过多中心临床观察研究，糖皮质激素也被用作对IVIG治疗反应不良的KD患儿的治疗。研究结果显示，激素治疗组热程更短,医疗费用更低，未发现激素治疗组冠状动脉瘤发生率与对照组有统计学差异。KD并发严重心肌炎或持续高热重症病例,可联合应用泼尼松和阿司匹林治疗,目的为控制早期炎症反应,一般不单用皮质激素。
   用法：①氢化泼尼松静脉注射0.5～1mg/(kg.d)。②泼尼松静脉注射2mg/(kg.d)。③甲基强的松龙静脉注射30mg/kg.d)。④口服泼尼松2g/(kg.d)。上述4种药物选取1种连续3天热退后可骤停,超过5天需2周时间减停。
   2.1.4少用的方法 ①血浆置换:据报道为一项对IVGG抵抗患者的有效治疗,且能降低冠状动脉瘤的发生率。需注意的是该报道没有采用随机化分配治疗,也没有提供各治疗组间可比性的更多细节。由于其本身的风险,一般不推荐该疗法。②乌司他丁是一种人胰岛素抑制物,从人类尿液中提纯,已在日本用于急性川崎病的辅助治疗。这种分子量67kD的糖蛋白在信使RNA水平抑制中性粒细胞弹性蛋白酶及前列腺素H2合成酶,被认为对IVGG抵抗患者有效，但其有效性未能得到证明。
   2.2 急性期后的治疗及随访  体温正常后， KD进入亚急性期，患者的动脉血管内皮细胞功能紊乱还会持续一段时间。急性期后治疗的目的为抗凝、溶栓、预防心肌梗死及解除冠状动脉的狭窄及闭塞等严重心血管并发症, 并在必要时给予减少冠状动脉粥样硬化的危险因素的特殊建议，以提高生命质量,降低病死率。
   血沉、C反应蛋白、α2球蛋白这些炎症活动性指标，一般于病程6～8周恢复正常，它们的正常标志着疾病已静止，如无冠状动脉病变即可停用阿司匹林治疗。血小板在亚急性期开始进一步升高，可持续增高1～2个月。
   2.2.1 内科治疗 抗凝治疗: ①阿司匹林单剂3～5mg/(kg.d),维持6～8周。如有冠脉病变时，维持治疗至超声心动图检查结果正常后2～3个月。②潘生丁3～5mg/(kg.d)，用法及疗程同 阿司匹林③法华令等抗凝剂用于有CAA的患儿。④溶栓治疗可用尿激酶、链激酶、肝素等，在有冠脉血栓形成或心肌梗死时应用，溶栓治疗时应及时检测血凝情况。
  2.2 .2外科治疗 内科治疗效果差,影响生命质量时,对一些冠状动脉及瓣膜病变,可采用合适的外科治疗方法。冠脉旁路移植术(CABG)即冠脉搭桥术,是对KD冠状动脉瘤和冠状动脉狭窄治疗的常用方法。KD致心脏瓣膜病变可根据病情选用瓣膜修补术、瓣膜或瓣环成形术、瓣膜置换术。
  2．2.3 介入治疗 目前应用的介入治疗的方法包括:经皮腔内冠状动脉成形术；经皮腔内冠脉旋切成形术(PTCRA)；支架植入。这些方法的成功率都在80%以上,但仍有不同程度的再狭窄或新的冠状动脉瘤形成。
   2.2.4 随访 在随访时间上有争议，部分学者认为所有KD患者均应终生随访，另有部分学者对此提出异议,认为考虑到终生随访的副作用,如:患者及家人的压力、过度限制活动对生存质量的影响、能源和财力的耗费等问题。目前常用的随访方案如下，6～8周炎症指标恢复正常后，有冠状动脉扩张者须长期随访半年做一次超声心动，至少每图检查，直到冠状动脉扩张消失，冠状动脉瘤多于2年内消失；无冠状动脉扩张者于出院后1、3、6月及1～2年进行一次全面检查（包括体检、血小板、心电图和超声心动图等）。
   2.2.5 预后 本病是自限性经过，多数预后良好。复发见于1%～2%的患儿。川崎病进入恢复期即可出院，严重的合并症是心脏的冠状动脉扩张。出院后注意事项：① 按时服药，不可擅自停药等症状立即来院就诊。⑤因近期输入丙种球蛋白，9个月内不能进行免疫接种。⑥出院2周后心脏专业门诊复查。或减药，阿斯匹林饭后服，以减少胃肠道刺激。②饮食规律，注意摄入高维生素、优质蛋白、易消化食物。③冠脉瘤患儿避免哭闹，必要时服镇静剂，防止病情恶化。④出现发热、眼红、皮疹
   川崎病后期的情况有关专家也正在关注，但是有的专家也提出，有一些病人可几十年后再发生一些并发症，这就提示我们医生，对本病不能大意，若患有此病有病人，最好是要嘱他定期复查随访。