透皮给药系统（三）

3 生物驻极体

生物驻极体是指能够长期储存电荷并保持极化状态的天然生物材料，存在于新陈代谢的全过程，皮肤、蛋白质、血液、DNA等均是生物驻极体，生物驻极体的改变会引起组织、细胞或分子等电结构的改变，而且会引起分子结构的改变，这就更有利于离子型药物透皮进入肌体。外源性驻极体作为一种新型的物理调控因子，可作为一种离子驱动源对皮肤提供静电场和微电流，调控皮肤的驻极态、电结构和增强离子型药物透皮吸收。崔黎丽等将聚四氟乙烯（PTFE）薄膜驻极体作用于小鼠皮肤，考察驻极体对水杨酸甲酯的透皮影响，结果与对照组相比，负极性驻极体组水杨酸甲酯的皮肤通透流量增加1.55倍。驻极体对此类非离子型药物作用不是很明显，可能与驻极体产生的静电场和微电流对药物分子静电力作用较弱有关。浙江中医药大学附属第二医院消化内科刘福

4 压力短波

激光产生的压力短波（PWs）可以通过高能量的激光产生高压推动药物进入皮肤。分子量小于40 kDa的药物更适合采用PWs促进其进入角质层。如甾类化合物、非甾类抗炎药等能有效的被转运入皮肤。而电磁波则可以使分子量可以达到2 Mda的大分子药物进入细胞质，这使大分子药物的透皮给药成为可能。Lee等制备了粒径1 mrn的F-8803微球，分散于含由2%十二烷基硫酸钠的水溶液中，置于柔韧性很好的两端开口贮库中，一面与皮肤接触，周围密封，另一面以l mrn黑色聚丙乙烯膜盖封，激光束作用于膜上，产生压力波，可使微球进入皮肤角质层。

5 超声波促透

超声波促透（Sonophoresis）被定义为药物在超声波的微震荡下穿过活体皮肤进入软组织。最近有许多研究表明超声波可明显促进水溶性和脂溶性药物的透皮。一般应用于透皮的超声分为高频（0.1-15 MHz）和低频（20一150 KHz）。由于超声透皮的深度很大程度取决于其频率，高频超声更多用于皮肤浅表层，这是为了减小局部毒性以及保证局部治疗的满意效果，如局部麻醉药、皮质类固醇、非甾类抗炎药等。利多卡因和普鲁卡因的透皮研究中采用频率为0.75-3 MHz的超声波取得了满意的效果。低频超声则在产生全身治疗作用的TTS中显示了很好的前景，这可能是由于空腔化作用与频率之间的反比例关系所致。1972年，Griffin即实验证实250 KHz的超声波比1 MHz的更有利于氢化可的松的透皮。

近期研究中 < 250 KHz的超声波大量用于透皮研究，包括雌二醇、水杨酸、肾上腺皮质甾酮、蔗糖、水在内的不同分子量物质采用20 KHz，125mWcm-2，100 ms/S脉冲，每种分子量物质均取得了较好的透皮促进作用，说明低频超声在透皮研究中具有很好的前景。

6 高速微粉

高速微粉经皮给药技术是将微粉化的药物以无针、无痛形式高速经皮注入人体的方式。而Powde  Jeet系统利用超音速氮气流的能量将药物微粒瞬间加速穿透角质层进入皮肤。这样的给药方式具有其特殊意义，如针对特殊器官的靶向性，将疫苗注入表皮细胞，并且可以克服注射时引起的感染，特别是HIV和乙型肝炎等。

面膜

药剂学方法

1 TTS基质对药物透皮的影响

研究工作发现药物透皮吸收很大程度上受药物透皮系统中的赋形剂的影响，有些物质能够有效增加药物的透过率。压力敏感胶（pressure sensitive adhesives，PSA）粘合基质在透皮给药系统中起着决定性的因素，除了起到粘合作用外，良好的生物适应性、与药物的化学相容性，也是其必须满足的性质，而这也就决定了透皮给药系统的性质。目前广泛用于TTS的三类基质为聚异丁烯类（PIB）、聚硅氧烷类（Silicone）和丙烯酸树脂类（Acrylic）。

基质与药物的联合作用在很大程度上影响了药物的透皮速率。Kim等人制备他克林的透皮给药系统用于治疗阿尔茨海默病，该工作对几种促透剂及PSA对他克林透皮的影响作了考察，研究发现他克林的浓度与其透皮速率成正比例关系。PSA基质中，丙烯酸树脂类压敏胶对他克林的透皮有明显促进作用。

近期TTS系统基质研究主要通过两方面的工作来改善TTS的透皮性能。一是开发新的聚合物，这些新开发的聚合物包括水凝胶、亲水聚合物、聚氨酯等。二是对常用的PSA进行针对使用途径的物理和化学修饰，物理修饰即在PSA中加入特殊的添加剂，与药物或基质产生协同作用，以提高药物的透皮速率，改善TDD与皮肤的适应性。化学修饰即将特殊结构的化学单体结合至PSA聚合物分子上提高透皮速率。

较常用的PSA（如PIB、silieones、acrylic）一般为亲脂性体系，这些基质干燥后含水量较低（<0.1）。因此亲水性的PSA得到了发展，这类化合物与不同化学结构的药物具有较高的适应性，甚至可以不需要应用化学促透剂而使TDD具有较高的透皮速率。

水凝胶是一种具有水溶胀性和水不溶性的交联聚合物，通常达到溶胀平衡时最低含水量为20%，如高分子聚合物聚乙烯毗咯烷酮（PVP）和聚乙二醇（PEG）的平衡含水量为8-11%。这类交联聚合物由聚合物氢键合形成，因此具有很好的水溶性。有报道这类聚合物能吸收皮肤水蒸汽。基于这些特点，PVP-PEG水凝胶PSA得到研究。研究发现一些药物在亲水性基质为载体的TTS中其透皮释放速率要远远高于亲脂性基质的TTS。为了考察这种透皮释药规律，Feidstein等选择了三种药物：普萘洛尔、硝酸甘油、硝酸异山梨酯。以PVP-PEG作为基质制备了TTS。以人的离体皮肤和聚二甲基硅氧烷-聚碳酸酯共聚物模拟皮肤做了体外的透皮扩散实验，在两种皮肤模型中，TTS均显示了较高的透过率，75-80%给药量的药物释放符合零级动力学模型，皮肤可作为药物释放的限速膜，可用Fick定律描述其释药行为。

2 微乳

微乳是一种包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性的热力学稳定体系。近年的研究中，微乳应用于透皮制剂得到了重视，经皮给药的微乳进入角质层，其亲脂区与角质层相互作用，溶解于亲脂区的药物可直接分配进入角质层的脂质中。另一方面，微乳的亲水区可提高角质层的水合作用，微乳的水相流入极性区，一些脂链同角质层蛋白共价键疏散，导致界面结构的破坏。因此这些相互作用能导致药物渗透的增加。Wu等用橄榄油、Span80、Tween80、水制备了胰岛素的W/O型微乳，以裸鼠离体皮肤做体外透皮实验，结果证实微乳较对照组水溶液透皮量高出5-15倍。

为了对比不同类型微乳的促透效果，Martin等选用大豆磷脂制备三种类型的油一水乳剂（W/O/W，O/W，W/O），采用Franz扩散池以裸鼠皮肤的透皮实验进行评价，经过24h的扩散研究，发现O/W型微乳的透皮速率最高，三种乳剂的透皮速率依次为：O/W> W/O/W > W/O 。

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3 脂质体

1980年，Mezei等首次报道了醋酸曲安缩松脂质体经皮给药后使药物含量在表皮和真皮层提高了3-5倍。脂质体由于同时具有的亲水和疏水性，在透皮研究中得到了重视。但传统的脂质体经长期透皮实验研究发现对药物到达皮肤深层作用不是很明显，所以在此基础上的新型脂质体透皮研究广泛开展。

（1）醇质体

研究发现醇质体（Ethosome），即一种含有相对较高浓度乙醇的磷脂小囊，由磷脂、乙醇和水组成，对增强透皮给药系统中亲水和亲脂分子的作用很强。Touitou等人制备了米诺地尔的醇质体，主要由2%的大豆磷脂、30%乙醇以及水组成。并配制米诺地尔的醇、乙醇/水、磷脂/醇等几种溶液。在体外离体皮肤的透皮实验中，醇质体的透皮效果显著优于几种溶液，说明醇质体并不是单纯因为含有浓度高的乙醇而促进透皮，其机理还有待于研究。

（2）非离子表面活性剂囊泡

非离子表面活性剂囊泡（Noisome），是一种由非离子表面活性剂制备的单层或多层小囊，其结构类似于脂质体，但不是由磷脂组成其囊壁。Noisome作为药物载体由Vyas等于1998年提出，非离子表面活性剂可以包裹亲水或亲脂性的液体，Nofsome的稳定性，克服了普通脂质体稳定性差的缺点，且可避免脂质体中由于磷脂纯度等引起的问题。Fang等人以依诺沙星作为模型药物，以非离子表面活性剂Span40、Span60、Span60/32烷基磷脂为囊材制备了Noisome，对其通过裸鼠皮肤的透皮行为进行考察，并与脂质体作出对比。研究结果发现，Span60制备的Noisome经过48 h药物透过量大大高于普通的PC-liposome。据推测有两种机理导致了Noisome的药物促透作用，一是Noisome携带药物进入皮肤或融合于表面皮肤组织中，在药物与角质层之间形成一个较高的热力学能量梯度，利于药物透过。二是由于Noisome破坏了角质层的屏障功能。

（3）传递体

传递体（Transfersome）是一种在脂质体基础上发展起来的新型磷脂囊泡制剂，因其结构具有超强的挤压变形能力，能够穿透完整的皮肤进入体内，药物因此达到一个最低给药量的有效治疗作用。传递体的这种穿透皮肤的变形能力主要由表皮的水合浓度梯度来实现。Gregor等制备了双氯芬酸钠传递体，整个体系中药物与脂质的比例为1/9 - 1/4，经检测这种磷脂囊泡的磷脂膜柔韧性是普通脂质体的5倍以上，所以可以通过直径小于自身粒径3倍以上的毛孔，制备了粒径为100-200 nm的传递体，并与双氯芬酸钠的凝胶剂作了透皮实验对比，给药后12 h检测肌肉中药物含量，发现传递体系统比凝胶剂高10倍。