老年男性雄激素缺乏综合征和睾酮补充疗法的研究进展

　　  睾丸作为男性的生殖器官 ,主要功能是生成精子 ,合成并释放雄性激素2睾酮。老年人睾丸功能的减退必然导致内分泌和生殖功能异常。近来研究表明 ,男性自 50 岁开始 ,随着年龄增长睾丸雄激素合成功能逐步衰退,近而引起老年男性雄激素部分缺乏( partialandrogendeficiencyinag-ingmale,PADAM) ,并由此引起一系列临床综合征 ,称为男性更年期综合征。PADAM临床症状包括脑活动能力下降、骨质疏松、肌力下降、身体肌肉和脂肪分布变化、体毛减少、造血功能减退、性功能障碍、记忆力减退和总体健康感觉减退等 ,显著影响老年人身心健康 ,降低生活质量。我们研究发现 ,我国中老年人游离睾酮水平随着年龄的增长而显著降低 ,与男性更年期症状具有相关性。目前 ,国内外提倡对老年男性更年期患者补充睾酮 ,以显著改善更年期症状 ,提高生活质量。但是 ,老年人群前列腺癌发生率显著增高 ,而前列腺癌与雄激素关系紧密 ,对前列腺癌患者施以睾丸摘除手术或使用雄激素拮抗剂是重要的治疗措施之一。由此 ,老年男性更年期患者长期睾酮补充( testosteronesupple-menttherapy,TST)与前列腺癌的相关性有待进一步研究证明。TST之前应严格筛查前列腺癌 ,用药后还应定期检查前列腺癌相关指标。温岭市中医院泌尿外科陈小敏

　　一、睾酮合成和代谢的分子生物学机制

　　睾丸作为体内合成睾酮的主要器官 ,约 95%睾酮由睾丸间质细胞生成(6～7mg/d) ,肾上腺皮质也可分泌部分睾酮。间质细胞合成和分泌睾酮主要受下丘脑-垂体-性腺内分泌轴调控。睾酮合成需要血浆促黄体生成素与间质细胞细胞膜黄体生成素受体结合 ,激活腺苷酸环化酶(cAMP) ,使三磷酸腺苷(ATP)转化成cAMP,激活蛋白激酶( PKA) 并通过一系列酶联反应调节胆固醇进入胞浆内 ,最后在线粒体和平滑内质网内 P450、快速调节蛋白(StAR)等各种酶作用下 ,完成生物转化。间质细胞睾酮合成过程除了受内分泌轴调节之外 ,睾丸间质内巨噬细胞、睾丸支持细胞以及管旁细胞通过细胞间相互作用方式影响间质细胞睾酮合成。胆固醇通过细胞介导的内饮作用从细胞外低密度脂蛋白(LDL)进入细胞内 ,也可以在睾丸间质细胞内由乙酸辅酶A原始合成。胆固醇存储于胞浆脂质体内 ,脂质体的数量与睾酮合成速度有关。目前有关老年人睾酮合成减退的研究甚少 ,我们利用基因芯片技术分离青年人和老年人睾丸组织基因差异表达 ,发现 83 个下调基因和 34 个上调基因 , 其中参与雄激素合成过程的 ATP50、 CoxVlls、 NADPH脱氢酶等呼吸链相关基因在老年睾丸组织中表达差异有显著性 ,有待进一步研究。

　　睾酮在体内可转化成雌激素和 5 双氢睾酮(DHT) 。雌激素可协同和拮抗睾酮的生理作用 ,参与骨骼发育等生理过程。DHT分为两型:l 型最适pH为碱性 ,分布于皮肤、肝脏和大脑;2 型最适 pH则是酸性 ,分布于传统意义上的睾酮效应器官 ,如附睾、前列腺组织。 DHT决定细胞的分化和生长 ,对于男性的性发育和性征成熟尤为重要。睾酮主要在肝脏内糖基化后排出 ,其余通过活性形式直接排除。血浆中睾酮的半衰期只有 12min,低于激素结合蛋白的半衰期。

　　二、睾酮的血液运输及对靶器官的生物效应

　　正常男性血浆中游离睾酮占总睾酮的 2%,44%的睾酮与血清性激素结合球蛋白(SHGB)结合 ,54%的睾酮与白蛋白结合。游离睾酮和白蛋白结合睾酮由于分子量小能够穿透毛细血管称为生物活性睾酮。SHGB 是包含不同亚基的β球蛋白 ,由肝脏和睾丸合成 ,老年人 SHGB 结合睾酮浓度较高 ,将影响生物活性睾酮浓度。

　　睾酮通过血液循环几乎分布于机体所有器官组织中 ,如前列腺、精囊、睾丸、脑、肾脏、脾脏、心脏等 ,在靶细胞与相应受体结合调节靶细胞的生物效应。

　　睾酮决定了性器官的分化和男性性征发育并维持其代谢功能。睾酮芳香化可形成雌激素 ,影响前列腺的生长和发育。睾酮和双氢睾酮对于正常阴茎的发育是必不可少 ,在青春期 ,男性第二性征和阴茎的发育程度与睾酮浓度呈正相关;在成年男性 ,阴茎中则缺少雄激素受体 ,即便使用睾酮也不能显著增加阴茎体积。睾酮可增加肌纤维的体积 ,对于平滑肌和横纹肌都有直接作用 ,睾酮缺乏将导致肌肉萎缩 ,但对肌纤维数目并无影响。睾酮能够通过刺激矿物质沉淀而诱导骨密度的增加 ,缺乏将导致骨质疏松。睾酮可以刺激皮脂腺的生长 ,诱导面部、背部和胸部皮脂的分泌 ,影响阴毛和胡须生长。睾酮可以刺激喉的生长 ,长度大概增加 1cm,随着声道长度增加而增加 ,导致男性声调降低。睾酮还可影响精神状态 ,性幻想、阴茎晨间勃起、手淫或性交频率和性活力 ,睾酮不足常导致对事物丧失兴趣、嗜睡、缺乏性欲、性功能障碍等。睾酮可影响肝脏功能 ,睾酮或 DHT可拮抗 SHGB等合成酶的合成 ,而睾酮和雌激素可协同α 1抗胰蛋白酶等的合成。睾酮还可影响造血系统 ,一方面通过雄激素依赖性雄激素受体介导促红素合成酶的合成 ,从而刺激血液中红细胞的生成;另一方面雄激素直接作用于造血干细胞 ,增加血红蛋白的合成。　　三、老年人睾酮代谢的特点与 PADAM

　　老年人睾酮代谢相对弱于青、壮年。老年人中睾丸间质细胞及脑垂体性腺细胞内分泌功能存在较大的个体差异。人绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激引起老年人体内的睾酮水平升高幅度较年轻人为低 ,促性腺激素释放激素(GnRH)刺激引起的黄体生成素水平升高亦呈现出同样趋势。老年人 SHGB增高 ,游离睾酮比例下降 ,睾酮节律性分泌早晨最大分泌量降低。随年龄增长 ,老年人睾酮水平低于正常范围的比例增大。40～70 岁男性人群中 ,血清黄体生成素与促卵泡激素基础水平轻微升高 ,之后急剧下降 ,黄体生成素释放频率亦降低。老年人催乳素水平中等程度降低 ,血清雌二醇和雌酮及雌酮硫酸盐水平保持恒定。较低的睾酮及较高 SHGB水平可加强雌激素对靶器官作用 ,其可能为老年人乳腺增生症的原因。在前列腺增生患者 ,雌二醇水平升高与睾酮相关 ,DHT 并未随年龄增长而降低 ,而慢性病患者 5DHT水平偏低。

　　四、 PADAM的 TST

　　研究证实 ,睾酮对老年人维持第二性征、性欲及性交能力非常重要 ,而且与情绪及认知功能、红细胞生成、骨代谢、肌肉和脂肪分布等有关。老年人使用 TST 后肌肉可恢复强健 ,短期可使腹部脂肪消耗增加 ,身体变瘦。睾酮对某些老年人自身免疫病有缓解作用。长期 TST是否影响其他疾病的发生 ,尚无确切定论。AlvaroMorales认为 PADAM患者 TST后前列腺体积并无明显增加 ,与前列腺癌的发生也并无直接相关 ,尚需长期大样本研究明确。

　　老年人如有潜在或明显的睾酮低下临床表现 ,可选择TST改善 PADAM 症状 ,提高生活质量。但是,PADAM 患者应用 TST之前 ,必须经过泌尿外科男科学专业医师 ,通过肛门指诊、 B 超以及血浆前列腺癌胚抗原( PSA)检查 ,排除前列腺癌潜在因素 ,而且 TST期间还需定期检测前列腺癌各项相关指标。

　　睾酮剂型较多 ,其中十一酸睾酮(安特尔 40～80mg,3次/d,口服 ,)由于脂溶性好 ,可通过乳糜管吸收直接入血 ,长期服用无明显肝脏毒性 ,是目前 TST的首选药物。

　　总之 ,PADAM施行 TST,有利于改善老年人更年期症状 ,提高老年人的生活质量;但必须在泌尿外科男科学专业医师指导下 ,严格选择适应证 ,向患者详细介绍利弊关系 ,取得患者知情同意 ,定期密切监测前列腺癌相关指标 ,才能保证临床使用安全、有效。