先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏型（21-OHD）患者终身高的研究进展

 

先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏型（21-OHD）患者终身高的研究进展

中国医学科学院，北京协和医学院（清华大学医学部）北京协和医院内分泌科 100005

冯韵霖，潘慧*（通讯作者）北京协和医院内分泌科潘慧

[摘要]  先天性肾上腺皮质增生症（CAH）21羟化酶缺乏型（21-OHD）患者的终身高低于一般人群水平。导致其终身高偏低的原因包括疾病本身影响、初治年龄大小、治疗方案的选择。医学科学的发展已经为临床工作提供了多种可选择的治疗方案。如何正确评价和合理运用这些治疗方案以达到既良好控制这类患者的雄激素水平，又使其获得理想的终身高的治疗目的是实际工作中值得探索的课题。

[关键词]  先天性肾上腺皮质增生症，21羟化酶缺乏型，终身高

 

Research development on final height of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.

CAMS，PUMC(TsingHua Medical School)，Endocrinological Dep of PUMCH，100005

Feng Yun-lin, Pan Hui*

[Abstract] The final height of patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency is lower than the normal range. The reasons include the impact of the disease itself, the age at the beginning of the therapy, the therapy regimens and so on. The development of modern medical science has provided various therapy protocls. It always desers exploring how to evaluate and manage these methods properly to reach the ideal treatment status in the medical practice.

[Key Words] congenital adrenal hyperplasia,21-hydroxylase deficiency, final height

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一种遗传代谢性疾病，21羟化酶缺乏型（21-OHD）是其中最常见的类型，约占90％。在世界范围内典型的21-OHD型的发病率约为1：15，000，不典型的21-OHD型发病率约1：1，000，在某些民族甚至可以高达1：20^[1]。本文主要就CAH中21-OHD型患者终身高方面的研究进展综述如下。

1． 21-OHD患者的终身高情况

CAH中21-OHD患者的终身高往往低于正常平均水平^[2]。Eugster EA等^[3]通过对18项研究结果进行荟萃分析，发现21-OHD患者的平均终身高标准差与目标终身高标准差计分之差平均为-1.03（-4.21 ~ 2.32）。Quintos等^[4]报道21-OHD患者即使在儿童期和青春期肾上腺激素水平控制良好，成年后终身高仍低于正常水平。目前我国尚缺乏大范围流行病学的统计资料。

2． 影响21-OHD患者终身高的可能机制

21-OHD患者成年后不能达到理想的身高受多种原因影响，主要包括：1）高水平雄激素自身作用   Hedi L等^[5]研究证实具有轻微男性第二性征表现的未治疗的21-OHD患者第一年的生长速度和骨成熟速度并无增加。但在此以后会出现一个进行性身高增长加速和骨成熟增快，而且暴露于雄激素的时间越长，该进程的加速度就越大。这种生长加速是由于体内高水平雄激素加快软骨细胞的生长和分化，导致身体的快速生长所致。由于高水平雄激素会导致骨骺提前融合，患者终身高往往偏低^[6]；2）下丘脑－垂体－性腺轴提前启动   体内高水平雄激素可以激活下丘脑－垂体－性腺轴，引起青春发育提前启动，从而导致中枢性性早熟，进一步加快了骨骺提前融合的速度，导致终身高偏低^[7]；3）药物治疗的副作用   21-OHD患者往往接受肾上腺皮质激素替代治疗。外源性肾上腺皮质激素的摄入可干扰内源性的人生长激素（hGH）分泌、减弱类胰岛素生长因子（IGF－I）的生物活性、影响骨和胶原的形成等，从而导致身高生长受抑制^[9]。由于为了能产生满意的雄激素抑制效果，往往需要达到超生理量的高皮质激素水平，而且治疗中还常常出现的非生理性的激素水平波动，所以接受激素替代治疗就意味着可能牺牲患者的部分终身高^[8]。

 

3． 初治年龄对21-OHD患者终身高的影响

多项研究结果均提示及时治疗对改善身高预后有一定作用，而且治疗时间越早效果越好^[3，10]。Eugster EA等^[3]通过荟萃分析发现21-OHD患者中男女患者的终身高标准差计分平均值分别为-1.07和-1.00（P=0.93），不存在性别差异；但诊治时间的早晚对身高有影响，1岁前接受诊治和1岁后接受诊治的患者终身高标准差计分与目标身高标准差计分（FH SDS - TH SDS）分别为-0.94和-1.21（P＝0.37）。同时还发现21-OHD患者的骨龄加速增长可以持续存在，但开始治疗后这个加速期可以从55个月降至29个月。田玉梅等^[10]通过观察发现3岁之前治疗的患者和3岁之后治疗的患者之间的生长情况存在显著性差异，前者与后者的末次复诊时骨龄与身高龄之差分别为3.0±2.0和4.6±1.6岁（P < 0.05），推测预测终身高前者会明显优于后者。遗憾的是，大多数这类研究均为回顾性，且采用的初治年龄分界各异，所以关于最佳的初治年龄尚没有确切结论。

 

4． 治疗方案对21-OHD患者终身高的影响

21-OHD患者治疗的目的包括两方面，一是平稳良好地控制雄激素分泌，二是尽量使患者获得正常生长。其难点就在于二者之间关系的平衡和协调。治疗方案主要包括：

1）  肾上腺皮质激素替代治疗。

是目前21-OHD患者的主要治疗手段，且自1950年开始使用后成为了治疗CAH的经典方法，至今用药方法和剂量的变化都很小。虽然临床证明对控制体内雄激素过度分泌和患者的症状有效，但由于肾上腺皮质激素对体内身高生长途径的抑制作用，会导致患者的终身高低于正常水平^[8，9]。

2）  人生长激素（hGH）治疗

hGH的广泛应用已大大改善了矮小儿童的终身高预后，正确使用hGH可以使一大部分矮小患者获得与正常人相似的终身高或生长曲线。利用hGH治疗21-OHD型患者，一方面是利用hGH本身对身高生长的积极作用以补充身高的不足；另一方面是因为hGH可以部分对抗糖皮质激素对身高生长的消极作用，而且后者对同时接受皮质激素替代治疗的21-OHD型患者具有更重要的意义。Allen DB等^[11]研究发现接受长期糖皮质激素替代治疗的儿童在接受hGH治疗后可以获得两倍于治疗前的生长速度，所以他们认为hGH治疗可以部分逆转糖皮质激素的生长抑制效应。但其具体机制目前尚不清楚。

3） hGH合用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）

大量的外源性摄入促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）可以反馈抑制作用于垂体，最终抑制雄激素的过量分泌。虽然GnRHa的治疗往往伴随着生长速度的降低，但由于hGH可以拮抗糖皮质激素和GnRHa对身高生长的抑制作用，所以联合应用GnRHa和hGH可以对身高生长起到一定改善。Quintos等^[4]的研究中所有的患者均接受糖皮质激素治疗，治疗组中所有患者均使用hGH，其中部分有性早熟表现者还同时使用了GnRHa。结果表明：治疗后第一年对照组和治疗组的身高增长变化就显出了统计学差异，生长速度前者从治疗前5±2.0cm/y增加为治疗后5.4±1.7cm/y，后者从治疗前5±1.9cm/y增加为治疗后7.8±1.6cm/y（P < 0.00001）。2年治疗结束后，治疗组的预测终身高为170±7.5cm，明显高于治疗前159±11cm的水平。Pucarelli I 等^[12]的研究也证实，在那些存在中枢性性早熟的CAH患者中，联合使用hGH和GnRHa可以明显改善身高预测值和终身高。An-Su Maria G等^[6]的研究也得出了相同的结论。可见联合运用hGH和LHRHa对21-OHD患者的身高改善是有益的。

4）手术治疗

在21-OHD的患者中，由于患者自身、环境及随访条件等各种原因的影响，激素替代治疗常常可能无法有效地平稳地控制雄激素分泌，其后果往往是成年后身矮、不育以及高雄激素血症的各种表现。从上个世纪90年代初，学者们就开始对21-OHD患者进行手术治疗探索。手术方式目前已由传统的开腹手术改进为腹腔镜手术了。很多研究结果都表明手术治疗对控制雄激素水平是有效的^[13，14]。Meyers RL等^[15]研究表明对于内科治疗难以控制的CAH患儿，腹腔镜下双侧肾上腺切除术后6个月内雄激素都能降至正常水平，同时手术本身并发症少，非常安全。雄激素水平的良好控制对改善患者的终身高是有益的。但该治疗措施对身高生长、发育以及成年后的生育能力的影响仍缺乏确切评估。另外，手术治疗仍然存在一些问题。Charmandari E等^[16]报道了一例术后出现Nelson综合症的21-OHD型患者。他们认为可能是由于CAH患者体内下丘脑－垂体－肾上腺轴较正常人活跃，所以术后出现垂体肿瘤的危险性也就更大。

5）产前诊断和产前治疗

  由于早期诊断和早期治疗对患者终身高有明显的改善作用，推测通过产前诊断和治疗从而实现早期诊治也可以改善21-OHD患者的终身高。在基因水平对21-OHD的认识以及21-OHD表型与基因型之间的密切联系为产前诊断提供了理论依据。目前可以通过羊水穿刺或者绒毛活检的途径获取胎儿细胞，然后对其DNA进行分析，找出存在的异常突变从而进行产前诊断。同时由于绒毛活检的时间早于羊水穿刺的时间，前者显得更有意义^[17]。这种产前检查对于患病危险性比较高的家族来讲尤为重要。诊断后进行及时的产前治疗可以有效改善女性男性化表现和减少性别混淆。地塞米松是进行产前治疗最好的药物。治疗最佳时机是从确定妊娠时开始，最晚不应晚于末次月经后第9周^[18]。Nimkarn S等^[18]通过大量病例的观察，认为地塞米松治疗对母亲或胎儿都是安全的。遗憾的是由于接受这类治疗的患者目前尚缺乏随访至青春期者，所以还没有该方法长期效果的确切结论。

6）新生儿筛查

早期诊治也可以通过对新生儿进行筛查实现。Varness TS等^[19]通过研究发现男性和女性患儿出生时17α羟孕酮（17α-OHP）水平明显不同。筛查虽然不能明确所有CAH患者，但在避免发生严重的失盐危象、促进女性患者心理健康发展、改善身高情况和防止性早熟等方面有一定帮助。Votava F等^[20]则认为这类筛查可以帮助诊断21-OHD失盐型的患者，但是不适用于筛查出所有的CAH患者，其假阴性率在不典型CAH患者中至少可达1/3。对于我国的情况而言，由于CAH毕竟是比较少见的疾病，是否值得做相关筛查还有待于卫生经济学方面的考证。

 

综上，CAH 21-OHD型患者的终身高往往低于一般人群水平。导致其终身高偏低的原因除了疾病本身的影响，还包括初治年龄大小、治疗方案的选择等。医学科学的发展已经为临床工作提供了多种可选择的治疗方案。如何正确评价和合理运用这些治疗方案以达到既良好控制这类患者的雄激素水平，又使其获得理想的终身高的治疗目的是实际工作中探索的课题。

 

参考文献

[1]Merke D, Kabbani M. Congenital adrenal hyperplasia: epidemiology, management and practical drug treatment. Paediatr Drugs;3(8):599-611.2001

[2]Premawardhana L, Hughes IA, Read GF et al. Longer term outcome in females with congenital adrenal hyperplasia (CAH) : the Cardiff experience. Clin Endocrinol (Oxf). 46:327-332,1997

[3]Eugster EA, Dimeglio LA, Wright JC et al. Height Outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency: a meta-analysis. J Pediatr 138:26-32. 2001

[4]Jose Bernardo Q. Quintos, Maria G. Vogiatzi et al. Growth hormone therapy alone or in combination with gonadotropin-releasing hormone analog therapy to improve the height deficit in children with congenital adrenal hyperplasis. Journal of clinical endocrinology & metabolism.Vol 86. No 4. 2001

[5]Hedi L, Claahsen-van Grinten, Kees Noordam et al.Absence of increased height velocity in the first year of life in untreated children with simple virilizing congenital adrenal hyperplasia . The journal of ckinical endocrinology & metabolism 91(4):1205-1209；2006

[6]An-Su, Maria G. Vogiatzi, Ian Marshall et al. Treatment with growth hormone and Luteinizing hormone releasing hormone analog improves final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia. Journal of clinical endocrinology & metabolism 90(6):3318-3325. 2005

[7]Dacou-Voutetakis C, Karidis N. Congenital adrenal hyoerplasia complicated by central precocious puberty: treatment with LHRH-agonist analogue. Ann NY Acad Sci 687:250-254;1993

[8]Stikkelbroeck NMML, Van"t Hof-Grootenboer BA, Hermus AR et al. Growth inhibition by glucocorticoid treatment in some wasting 21-hydroxylase deficiency: in early infancy and (pre) puberty. J Clin. Endocrinol Metab 88:3525-3530；2002

[9]Touati G, Prieur AM, Ruiz JC et al. Benificial effects of one-year growth hormone administration to childrn with juvenile chronic arthritis on chronic stroid therapy : I. Effects on growth velocity and body composition. J Clin Endocrinol Metab 83:403-409; 1998

[10]田玉梅、叶军、韩连书等，不同初治年龄对先天性肾上腺皮质增生症患儿发育的影响，中国实用儿科学杂志，（21）：272-273；2006

[11]Allen DB, Joanne R. Julius, Timothu J. Breen et al. Treatment of glucocorticoid-induced growth suppression with growth hormone. National Cooperative Growth Study. J Clin Endocrinol Metab 83:2824-2829;1998

[12]Pucarelli I, Segni M, Ortore M et al. Combination therapy with GnRH analog plus Growth hormone in central precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 12(Suppl 1):811-820；2006

[13]Van Wyk JJ, Ritzen EM. The role of bilateral adrenalectomy in the treatment of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. Jul;88(7):2993-8. 2003

[14]Ogilvie CM, Rumsby G, Kurzawinski T et al. Outcome of bilateral adrenalectomy in congenital adrenal hyperplasia: one unit"s experience. Eur J Endocrinol. Mar;154(3):405-8. 2006

[15]Meyers RL, Grua JR. Bilateral laparoscopic adrenalectomy: a new treatment for difficult cases of congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Surg. Nov;35(11):1586-90. 2000

[16]Charmandari E, Chrousos GP, Merke DP. Adrenocorticotropin hypersecretion and pituitary microadenoma following bilateral adrenalectomy in a patient with classic 21-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. Jan;18(1):97-101. 2005

[17]Forest MG.. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod Update. Nov-Dec;10(6):469-85. 2004

[18]Lajic S, Nordenstrom A, Ritzen EM et al. Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 151 Suppl 3:U63-9. 2004

[19]Varness TS, Allen DB, Hoffman GL. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia has reduced sensitivity in girls. J Pediatr. Oct;147(4):493-8.2005

[20]Votava F, Torok D, Kovacs J et al. Estimation of the false-negative rate in newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 152(6):869-74. 2005