多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症--附病例报导

患者朱某某，男，14岁，3岁走路，5-6岁才讲话，2-3岁时常有腹泻,只能讲简单句子，口齿不清，上学5年，仍不会写自己的名字，只能数到20，买东西不知算数,生活能自理，但不敢去公共厕所，脾气暴躁，讲他多时会生气，常打妹妹，喜欢乱动或捏别人，爱找东西吃。常于睡眠中起来或坐或下床，有时喃喃自语，次日不能回忆，无抽搐发作。母孕期无异。足月顺产。体检：发际低，浓眉，阴茎粗短，双睾。心肺听诊无异。神经系统体检无特殊。未收录医院神经外科杨理荣

临床诊断：1、中度特异性精神发育迟滞(遗传代谢性疾病?)，2、睡行症？

mri：无异。但遗传代谢高效液相色谱-串联质谱法检查结果显示多种酰基肉碱增高，提示多种酰基辅酶a脱氢酶缺乏。尿有机酸检测提示4-羟基苯乙酸轻度增高。后来查肝功能无异。染色体核型分析无异。

最后诊断：1、多种酰基辅酶a脱氢酶缺乏症致精神发育迟滞，2、品行障碍，3、睡行症？

讨论

发病机制  人体所需能量主要靠碳水化合物和脂肪代谢供给，其中脂肪以脂肪酸β－氧化最为重要，是脂肪供能的主要方式，这种氧化在肝脏、心肌、骨骼肌、脂肪组织等许多组织细胞内的线粒体中进行。脂肪酸氧化障碍是指脂肪酸β－氧化过程中所需酶的功能障碍导致其氧化受阻和供氧障碍及中间代谢产物蓄积的一组疾病。多种酰基辅酶a脱氢酶缺乏症（multiple acyl-coa dehydrogenase deficiency，madd）是由于多种酰基辅酶a脱氢酶缺乏引起脂肪酸β－氧化代谢障碍。madd是由于编码线粒体的电子转运黄素蛋白（etf）α或β亚单位或电子转运黄素蛋白-泛醌氧化还原酶（etf-qo）或称电子转运黄素蛋白脱氢酶（etfdh）的基因先天性缺陷所致。为常染色体隐性遗传疾病。madd患者所携带的突变多为杂合子，无明确的热点突变，即突变具有高度异质性。etfa基因位于15q23-25，共12个外显子。etfdh基因位于4q33，含13个外显因子。etf及etfdh是脂肪酸β－氧化电子传递过程中关键的转运体，etf为至少12种线粒体脱氢酶的电子受体，位于线粒体基质内，接受来自脂肪酸β－氧化过程中多种脱氢酶脱氢产生的电子，再转运至位于线粒体内膜的etfdh，并经由etfdh所结合的泛醌运至呼吸链复合体?，产生atp为机体供能。etf或etfdh缺陷均可引起线粒体呼吸链多种脱氢酶功能受阻，使脱氢产生的电子不能下传，导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素b及能量代谢障碍。故本病命名为多种酰基辅酶a脱氢酶缺乏症。由于气相质谱检测发现患者尿中有大量戊二酸、异戊酰甘氨酸等，该病又称戊二酸血症?型（ga?）。[1-3]

代谢过程  血液中游离的脂肪酸不能直接进入细胞线粒体，需通过脂肪酸结合蛋白为载体，并跨膜转运依赖na+/脂肪酸运载才能进入细胞内。脂肪酸氧化前必须先在线粒体外进行活化。线粒体及细胞内质网外膜上的脂酰coa合成酶在atp、coa、mg2+存在的条件下,催化脂肪酸活化,生成脂酰coa。活化的脂酰coa进入线粒体基质后，再经过氧化、水化、再氧化和硫解过程，完成一次脂肪酸β氧化循环。每一步反应都有相关的酶参与催化。以上每一步反应每循环一次，产生一个乙酰coa和比原脂肪酸少2个碳原子的脂酰coa。[4]

相关酶  脂肪酸的代谢随着其含碳数量不同而不同。脂肪酸根据其所含碳原子的多少分为极长链(含碳原子c20以上)、长链(含碳原子c16-18)、中链(含碳原子c8-14)和短链(含碳原子c6以下)脂肪酸。极长链脂肪酸需要经过过氧化体膜的转运，在过氧化体膜上有极长链肪酰coa合成酶，可激活极长链脂肪酸，生成肪酰coa，进入过氧化体基质中氧化。长链肪酰coa不能透过线粒体内膜，需与线粒体膜外上的肉碱脂酰转移酶?催化长链脂酰coa与肉碱合成脂酰肉碱，后者即可在线粒体内膜的肉碱-脂酰肉碱转位酶的作用下，通过内膜进入线粒体基质内。进入线粒体的脂酰肉碱则在位于线粒体内侧面肉碱脂酰转移酶?的作用下，转变为酰脂coa并释放出肉碱，肉碱通过循环再利用，而酰脂coa即可在线粒体基质中酶体系作用下进入β－氧化循环。

催化脂肪酸β－氧化的酶体系有四种，极长链酰基辅酶a脱氢酶（very long-chain acyl coa dehydrogenase，vlcad）、长链酰基辅酶a脱氢酶(long-chain acyl coa dehydrogenase，lcad)、中链酰基辅酶a脱氢酶（medium-chain acyl coa dehydrogenase，mcad）、短链酰基辅酶a脱氢酶（short-chain acyl coa dehydrogenase，scad）。这四种酶分别作用于不同链长的脂肪酸，其缺乏时导致脂肪酸β－氧化代谢障碍，能量供应受损。不同的酶缺乏引起不同的临床类型。[5]

临床表现 临床分型一般根据年龄分为两大类，新生儿发作型和迟发型，新生儿发作型又根据其伴有或不伴有先天性发育异常又被分为?型和?型，而迟发型又称为?型。[6]

    1、vlcad缺乏症：基因定位为：acadvl/17p3。分为三型。①重早型：有心肌病，高死亡率；②中间型：儿童发病，低酮性低血糖；③成人型：只有骨骼肌受累，禁食或运动后的横纹肌溶解和肌红蛋白尿。诊断依据：肌肉活检免疫组化显示acadvl蛋白缺乏。

2、lcad缺乏症：基因定位为：acadl/2q34~35。儿童早期的发作性低酮性低血糖，禁食引起的心跳呼吸停止。肝脏肿大，心脏扩大和肌张力低。血浆肉碱水平低。治疗时需补充左旋肉碱。

3、mcad缺乏症：基因定位为：mcad/1p31~。本型最为常见。出现反复发作的低血糖昏迷，对禁食不耐受，有呕吐和肌无力，严重者第一次发作就死亡。常表现为低酮性低血糖、reye样综合征、扩张性心肌病、发热、昏迷、突然死亡。特别是在感染、长时间饥饿时容易诱发，发病年龄大多2岁前，受累儿死亡率约为25%。reye综合症，也称为脑病合并脂肪变性（encephalopathy with fatty degeneration of the viscera），是因多脏器脂肪浸润所引起的以脑水肿和肝功能障碍为表现的一组症候群。本病的临床特点：病毒感染后出现脑病的症状（意识障碍、惊厥），肝功能异常及代谢紊乱。多发生于6个月至4岁的婴幼儿和儿童，亦可见于任何年龄段。 在病程中突然出现剧烈的头痛、频繁呕吐及烦躁不安的表现，之后神经系统症状快速进展，由开始时兴奋烦躁、精神错乱、嗜睡，转为惊厥、昏迷，甚至出现去大脑强直状态。随着病情的发展，部分病人病情逐渐恶化，意识障碍和颅内压增高进行性加重，最后可因发生脑疝和脑干功能障碍死亡。实验室检查：成纤维细胞培养mcad活性降低。

4、scad缺乏症：基因定位为：adacs/12q22~qter，也有人报告染色体定位于4q22-26。分为：①婴儿期发病，表现为急性代谢性酸中毒和肌无力，呕吐、低酮性低血糖、渐进性肌张力减退、反复发作的可逆性肌功能障碍、肌纤维降解肌红蛋白尿症、代偿性扩张性心肌病、伴瘦弱、发育迟缓、喂养困难和抽搐，大多数发生在婴幼儿期；②成年期发病，可发生在青春期及成年期，表现为慢性肌病，易在疲劳、感染、腹泻、饥饿、剧烈运动时诱发。[2，7]

本病的报导主要在儿科，成人可在饥饿或剧烈运动后突然发病，甚至死亡，罕见有智力和精神障碍的报导。本患者以精神发育障碍、喜零食、脾气暴躁、睡眠障碍为主；体貌特征为发际低，黑发浓眉，阴茎粗短，约4cm长，双睾。推测其原因可能是由于缺乏多种种酰基辅酶，致脑细胞能量供应不足而使精神、人格等发育受累，脑细胞代谢要比肌肉代谢对能量供应更为敏感。又因平时喜爱零食能持续保持肌肉能量供给而使肌肉病变相对不明显，当然并不排除家属忽视了躯体情况或科研项目体情况轻而未能提供病史。至于体貌特征或许是因代谢物影响或许是基因突变所致则难于定论。可惜的是本病者未作智力、记忆及基因检测。

实验室检查  多有血转氨酶和心肌酶谱升高，可伴有低酮性低血糖，急性发作期可有代谢性酸中毒。血串联质谱检测可有短、中、长链酰基肉碱升高，尿气相质谱分校可有戊二酸、乙基丙二酸、异戊酸等多种有机酸升高。皮肤成纤维细胞的脂肪酸流量分析显示etf/etfqo酶活性降低，其他呼吸链酶活性及细胞内辅酶q10水平降低或正常。肌肉活检显示肌纤维内大量脂滴沉积。头颅mri可表现为脑室旁白质脱髓鞘性白质脑病或类似于多发性硬化症的白质病变。[6、8]

治疗及预防 

大剂量核黄素（150mg~300mg/d），可完全纠正核黄素反应性患者的临床症状及生化紊乱。早期治疗预后良好，可明显改善患者生活和生存质量。辅酶q10（150mg~300mg/d）。长链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症常伴有血浆肉碱降低，可用左旋肉碱。应进食低脂、低蛋白及高碳水化合物饮食。避免饥饿、剧烈运动、腹泻脱水等。

 

    　参考文献

1、薛启?(主编 刘焯霖 梁秀龄 张成)，神经遗传病学，北京，人民卫生出版社，2011，427-429

2、朱锦明 杨孜，遗传性线粒体脂肪酸β－氧化途径代谢缺陷研究进展，北京大学学报（医学版），2006，38（2）：214-216

3、张惠文 顾学范，中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症研究进展，国外医学儿科学分册，2003，30（4）：218-220

4、章瑞南 邱文娟 叶军等，多种酰基辅酶a脱氢酶缺症儿童与成人患者临床特点比较，临床儿科杂志，2012，30（5）：446-449

5、薛启?(主编 刘焯霖 梁秀龄 张成)，神经遗传病学，北京，人民卫生出版社，2011，388-389

6、frerman fe，goodman st.the metabolic and molecular bases of inherited diseases.8th.new yoyk:mcgraw-hill,2001:2357-2365

7、邢稚智 邱文娟，多种酰基辅酶a脱氢酶缺症的治疗进展，国际儿科学杂志，2010，37（5）：518-521

8、ishii k，komaki h，ohkuma a，et al .central nervous system and muscle involvement in an adolescent patient with riboflavin-responsive multiple acy- coa dehydrogenase deficiency.brain dev,2010,32(8):669-672