瓜氨酸血症--附一例报导

患者杨某保，男，8岁，2012-10-29就诊。3岁才能走路，仍不会讲话，只会无目的地叫，自笑，常低头走路，生活不能自理，不认识人，行为异常，常一边咬右手指，一边用左手拍打身体，不知与人玩。母孕期无异，足月顺产。家族史无特殊。体查：好动，无目的乱跑，头面呈三角形，--串联质谱法检查结果为Cit52.9↑，Glu/Cit 1.7↓。肝肾功能：碱性磷酸酶（ALP）180↑，腺脱氢酶（ADA）↑，尿素氮（BUN）8.47↑,二氧化碳(CO2-CP)31↑,尿酸(UA)477↑,β2微球蛋白(β2-MG)3.88↑。MRI：双侧额叶发育不良。未收录医院神经外科杨理荣

临床诊断：特异性精神发育迟滞（瓜氨酸代谢障碍）伴行为障碍

讨论

瓜氨酸血症(citrullinemia ,OMIM215700)，由McMurray等（1963）发现的，是常染色体隐性遗传病，基因病变位于9号染色体上的精氨琥珀酸酶合成缺陷。正常情况下，瓜氨酸与天冬氨酸结合形成精氨琥珀酸。当精氨琥珀酸不能裂解，瓜氨酸与氨便积累起来而产生病理损害，导致发病。常出现失禁、失眠、出汗、呕吐、腹泻、惊厥、精神异常、甚至陈发性昏迷。这种病早期发作，它可以渐进到成年；在成人期发病是罕见的。分为两型，经典的Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型多为出生后不久即发生高血氨症状，包括频繁呕吐、全身抽搐、运动和精神发育迟滞等，大多在婴儿期死亡。Ⅱ型可存活多年，而且智力发育正常。

瓜氨酸血症1型，亦称为典型瓜氨酸血症，一般在出生後数日便会发现。受影响的婴儿在出生后表现正常，但当氨的水平在身体内不断上升时，婴儿会显得缺乏力量（昏睡）、食欲不振、呕吐、癫痫及失去知觉等。这些症状甚至可以是致命的。另一种较温和及少见的瓜氨酸血症1型会在小孩或成人时期发生。有些人因基因突变所引致的瓜氨酸血症1型会完全没有任何失调的症状。瓜氨酸血症1型是最普遍的障碍，在全球每五万七千的初生婴儿中，约有一个会患上此症。此症的病因是精氨基琥珀酸合成基因的突变。精氨基琥珀酸合成酶（EC6.3.4.5）是负责尿素循环中的一个步骤。这个基因的突变会减弱此种霉的活动，从而使尿素循环瓦解，身体未能有效地处理过多的氮。过多的氮（以氨的形式），及其他在尿素循环中的副产物会积聚在血液内，引致以上瓜氨酸血症1型的病症。

瓜氨酸血症2型的病徵一般会在成年时出现，主要是影响神经系统。特征包括有精神错乱、行为异常（如富有侵略性、敏感及多动）、癫痫及昏迷。这些症状亦是可以致命的，且是因某些药物、感染及喝酒所引发。瓜氨酸血症2型主要在日本发现，约每100,000至230,000的人口中就会有1人患上。在东亚及中东等地区亦有这个病症的报告。基因SLC25A1"的突变是引致瓜氨酸血症2型的主因。这个基因制造一种称为柠檬素的蛋白质，主要负责控制某些分子进出线粒体。这些分子对尿素循环十分重要，亦会涉及制造蛋白质及核苷酸。SLC25A1"的突变一般会阻止柠檬素的生成，从而阻碍尿素循环及蛋白质与核苷酸的生成。这会导致氨及其他有毒物质的水平上升，引发瓜氨酸血症2型的病症。

在婴儿时患有一种肝脏障碍，称为新生儿肝内胆汁瘀积的人亦可能会患上瓜氨酸血症2型，也称新生儿肝内胆汁淤积症( Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD)。这种障碍阻止身体内胆汁的流动，并阻碍身体正常地吸收某些营养物。有研究显示很多患有新生儿肝内胆汁瘀积的婴儿，与患有瓜氨酸血症2型的成年人一样，有着SLC25A1"基因的突变。

NICCD多于生后数月内发病，最常见表现为黄疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝，此外还有半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向、低血糖以及甲胎蛋白明显升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨基酸升高。早期检测并发现瓜氨酸升高对确诊有重要意义，但并非所有NICCD患者均有瓜氨酸的升高。近来研究发现患儿有“Chubby Face”表现，面部丰满指数显著高于正常同龄儿，提示其面部特征也可作为参考诊断指标。NICCD患儿症状多在1岁内消失，各项生化指标亦随之趋于正常，此时患者的确诊只能通过基因诊断或淋巴细胞及皮肤成纤维细胞的Citrin免疫杂交来明确。

部分NICCD患儿仍留有易疲劳等非特异性症状，少数有胰腺炎、高脂血症和癫痫样发作，2岁起饮食有明显嗜食豆类、花生等，厌食甜食、谷类及碳水化合物的饮食倾向，极少数需肝移植治疗。

    对于NICCD患儿，饮食方面给予高蛋白高脂低碳水化合物饮食，有研究表明，不应限制或纠正其嗜食富含高脂高蛋白而厌食谷类的饮食倾向[6,22]。饮食中成分比例由于存在血半乳糖及短链、长链酰基肉碱增高，无乳糖奶粉、富含中链脂酰肉碱的配方奶被广泛应用于改善症状，苯巴比妥和熊脱氧胆酸用于黄疸对症处理，适当给与补充维生素E可改善氧化应激，有出血倾向患儿给予维生素K治疗。少数病情严重患儿需进行肝移植。

     为减轻高血氨对神经系统的毒性作用，应长期坚持低碳水化合物饮食]，可给与苯甲酸钠、苯乙酸钠等降低血氨。精氨酸可改善线粒体尿素循环酶的活性，故也可用于降低血氨，但有报道认为精氨酸的使用与CTLN2患者的脊髓病变发生相关，使用量需慎重，同时可加入肌酐以减少过量精氨酸产生的胍基乙酸的毒性作用。对于伴有肝性脑病的CTLN2患者，使用甘油及果糖会使体内NADH/NAD+升高，进一步加重高血氨及其他有毒物质的代谢，加重脑损伤，应选用甘露醇减轻脑水肿。目前对Citrin缺乏症唯一有效的治疗方法仍为肝移植，但对于移植后患者生存质量及时间缺乏相关调研，因此对于肝移植后的效果尚难评价。

发病前多有应激、感染、酒精或大量蛋白摄入等诱因，病情进展迅速，半数以上初次发作后存活不超过17个月，最终多死于脑水肿。

本患儿的临床特点有：严重的智力发育障碍、精神症状与行为障碍、面部特征，但幼年早期喂养情况及躯体症状不详，很遗憾。本例与文献报道少有高级认知功能障碍不同是以突出的智力和精神障碍为主。可见遗传性疾病其表型可以有很大差别，值得临床医师注意。

参考文献

1、薛启?（刘焯霖 梁秀龄 张成主编），神经遗传病学，北京，人民卫生出版社，2011，383-384

2、邢雅智  综述，邱文娟  审校，citrin 缺陷病（NICCD或瓜氨酸血症II型）发病机

   制的研究进展，国际儿科学杂志，2010年5月（网络）

 

                                           2012-12-16