血液制品在重度创伤患者中的合理应用?来自52届美国血液病学年会的报告

                       辛鹏亮 翻译　 朱雄鹏 审校

 

摘要：创伤是美国生命年损失的主要原因，而无法控制的出血是引起可预防性死亡的主要原因。通常我们会给这些患者持续输入大量的晶体和/或胶体、红细胞，以及少量血浆和血小板来进行抢救。然而，来自正在进行的伊拉克以及阿富汗战争中的输血治疗方面的资料，以及随后的许多研究资料引发了对这一传统疗法的质疑。最近，许多单一或多中心的回顾性研究认为，更早和更多的输注血浆和血小板可提高疗效。这些资料激起了人们对需要大量输血的创伤患者的研究兴趣。多数临床医生认为在救治已经发生凝血障碍、酸中毒的低体温创伤患者时，输注血液制品的最佳时机和数量仍然不确定。长期以来医生们普遍认为在抢救创伤病人时应该使用血液制品，但却没有可靠的循证医学资料作为指导。因此，人们正在进行一个多中心的前瞻性随机对照研究。本文将介绍研究人员对创伤患者大量输血过去的一些观点和近期的研究成果（即按一定的预设比例输注血浆、血小板和红细胞），并探讨未来的血液制品和输血研究的前景。泉州市第一医院血液科朱雄鹏

 

全球每年死于创伤的人数超过5百万，而美国每年就有15万以上的人死于创伤，以及3百万以上的人发生非致命性创伤。创伤多见于年轻人，是美国1-40岁人群的主要死亡原因，也是美国生命年损失的主要原因。创伤导致的出血性死亡常常很早就发生，尤其在入院后6小时内发生率更高，所以应该尽早治疗。创伤诊疗中心的患者中只有25%的人需要输血，而其中又仅有25%的人需要大量输血（24小时内输注10单位以上的红细胞）。所幸，后者只占创伤住院患者的2%-3%。然而即便是在最好的创伤诊疗中心，这部分患者的死亡率也高达40%-70%。严重创伤的休克患者中有25%的人在急诊科就出现了凝血功能障碍，这些患者大量输血经常会导致死亡率的增高。然而，创伤诱发凝血功能障碍的机制仍然不清楚。总的来说，创伤诊疗中心里的重度创伤患者，时刻面临出血性死亡的危险。虽然不太常见，但却是可以预防的。近期的一些研究成果促成了对长期以来输血观念的重新评估，再次激起了人们对创伤病人输血问题的关注，从而产生对输血治疗现状的质疑，引发了科学上的激烈讨论。

 

研究背景

在过去40年里，输血治疗从开始的以输注全血为主向成分输血的转变。虽然一些发展中国家和部队医院仍在使用全血进行输血治疗，但出于对资源的合理利用和安全性的考虑，成分输血已成为主流。可惜目前没有强有力的证据表明，对大量输血患者采用成分输血的疗效优于全血输注。

对大量出血的创伤病人进行全血输注或成分输血疗效对比研究的一级或二级循证医学资料尚缺乏。以往的输血指南是基于专家们对血容量正常的择期手术患者的输血建议和输注改良全血时期的资料而提出来的。然而，成分输血的确有着后勤保障、财政、库存管理等方面的好处。尤其对于大量输血患者而言，成分输血与输注全血治疗的疗效孰优孰劣仍未确定。近期来自于伊拉克以及阿富汗战场的大量输血伤员的回顾性资料显示，输注全血的疗效优于成分输血。这些全血需要经过AABB和美国FDA核准和调剂，难以得到。由此，医生就采用了一个来自伊拉克、称为创伤控制性复苏（DCR）的平衡输血策略，即增加血浆和血小板对红细胞的比值。

严重创伤病人的复苏治疗是如何以及为什么从单纯输注全血发展为输注晶体液和成分输血的，这是件有趣的事。而更有趣的是很快又转而采用平衡复苏策略，即血浆：血小板：红细胞按1：1：1输注，而尽量少用晶体液治疗。战争时期军医的经验很大的推动了创伤患者复苏治疗的发展。一战时期普遍应用全血、晶体液和人工胶体进行复苏治疗。二战时期科恩分级分离法的出现，使白蛋白和冰冻血浆广泛应用于复苏治疗，而红细胞在二战早期却被认为作用不大。

平衡复苏理论是由Churchill上校首先提出的，他认为全血和血浆是重度创伤和休克患者最好的复苏用血。除了输注血浆和全血进行复苏治疗以外，在一战和二战时期还常采用低压复苏。但在越南，普遍应用大量晶体进行复苏（被视为常规方案）。人们错误的以为是Carrico 和 Shires传授了这治疗方法。然而，如果详细查阅他们的手稿就会发现，其实他们更主张平衡复苏，包括缓慢输注少量晶体液45分钟以上，同时输注全血。事实上在1968年Moore和 Shires就警告人们复苏时不要输注过多晶体液。40年来人们无视这些警告，把过度使用晶体液作为抢救常规，从而导致了一组新的外科急症??急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、多器官衰竭和腹腔间隔室综合征。最终，在20世纪90年代后期，临床医生们才开始意识到输注大量晶体液的害处和减少晶体输注的好处。这些讨论使人们重新关注二战时期Churchill和 Beecher提出的平衡复苏理论。

 

创伤控制性复苏

最新资料显示，失血性休克的最佳复苏观念的进展，将涉及到创伤、麻醉、输血和急救医学等领域。Borgman 等通过对252名大量输血的伤员，按大约1：1的比值输注新鲜冰冻血浆和红细胞，结果显示该方法能够提高存活率。在2007年，Holcomb等提出了创伤控制性复苏（DCR）策略，其要点如下：1.更早和更多的应用新鲜冰冻血浆、血小板和红细胞，而尽量减少晶体液的应用；2.低压复苏策略；3.避免低体温、酸中毒和凝血功能障碍；4.应用Ca²⁺、三羟甲基氨基甲烷和重组活化凝血因子VII（rFVIIa）；5.早期有效止血。

其后不久，Holcomb等在一项对466名大量输血创伤患者的研究中提出了相似的新鲜冰冻血浆：血小板：红细胞比值。此外，还有多个急救中心发表的回顾性研究也得出相似的结论。以该研究为基础，部队的外科主任为需要大量输血的伤员制订了一个按1：1：1输注（新鲜冰冻血浆：血小板：红细胞）的临床复苏策略，即输注6单位红细胞后再输注6单位血小板或者1单位机采血小板。Holcomb等在一项包括643名大量输血患者的研究中提出了相似的报道，认为增加血小板的应用可提高存活率。简而言之，当前美军的复苏治疗采用的就是平衡复苏策略，即采用上述1：1：1血制品作为最严重伤员的主要复苏液体。

要精确的达到这一比例是非常困难的，并且也不知道什么才是最佳比例。然而，与以往相比，复苏治疗已经发生了明显的改变。在很多医疗中心晶体液不再作为复苏治疗的主力，而是充当血制品的载体。低容量复苏或者低血压复苏策略被广泛应用，以避免因血压急剧升高而影响有效止血。在创伤诊疗中心，随着血浆和血小板的早期应用越来越多，rFVIIa的使用则逐渐减少。后者可能会在救治因过度输注晶体液而导致的医源性伤害时用到。

DCR策略主张应用含有血浆和血小板的血制品来补充血容量，而不是早期、大量使用晶体液和红细胞，有望避免加剧各种创伤相关的凝血功能障碍。虽然没有DCR应用方面的随机研究资料，但是很多医学中心已经采用了这一观点。DCR正在快速成为重度创伤患者主要的复苏方法。

 

文献简述

乍一看，输血治疗观念的转变似乎有些激进。然而，复习相关文献后会发现支持传统方法的大多是些不起眼的文章。直到最近这方面的研究仍然寥寥无几，并且没有大样本的研究。大多数指南均是基于择期外科手术或肿瘤病人输血治疗的资料，而不是基于表现为低血容量、低体温、凝血功能障碍和休克，需要大量输血的典型的创伤患者输血治疗的资料。当前的加强创伤生命维持的建议是根据1985年的一篇论文而提出的，该研究仅有18名患者并且没有对照组。而早在1979年Counts等就发表了一篇有影响力的论文（29例患者），该研究建议复苏输血不采用血浆，而用改良的全血（不同于今天我们应用的红细胞）。不幸的是，人们只记住了不要输注新鲜冰冻血浆，而忘了他输注改良全血的主张。

Carrico等建议对发生休克的严重创伤患者输注“全血”，而尽量少用晶体液（按照今天的标准）。如果把他们主张的“全血”的换成如今的血制品的话，那么他们的观点就和DCR很相似了。Reed等在1986年发表了一篇大量输血患者的随机对照研究，对33名创伤患者复苏时输注血浆与血小板的疗效进行比较。该研究采用的是改良全血，因此在把他们的结论用于今天的输血治疗时应该要小心。因为在大多数西方国家难以拿到新鲜全血，医生们不得不使用单一血成分，按1:1:1的比例输注血浆、红细胞和血小板（即再造全血）。

总之，在过去的25年里，上述3篇共涉及80名患者、使用如今再也拿不到的血制品的小论文，推动了重度创伤患者输血治疗的发展。从输注全血到转变为成分输血的随后几年里，还有不少学者们的研究也建议对严重创伤出血的病人应输注更多的血浆和血小板。可惜，这些研究结果未能被重视。

 

生存偏倚

目前，多个单一或多中心回顾性研究均表明，增加血浆和血小板对红细胞的输注比值，可以提高大量输血创伤患者的存活率。由于这些研究大多数采用回顾性分析，会存在偏倚（尤其是生存偏倚），所以应该谨慎对待。在这种情况下的生存偏倚意味着只有那些出血缓慢的患者才有机会输注血浆和血小板，而那些出血很快的患者在得到输血前即已死亡。关于偏倚的问题，Snyder 等在一个重要中心的研究中得出结论：调整了生存偏倚后，提高血浆对红细胞的比值并不是生存率高的独立因素。当前的大多数研究都试图排除那些入院后30-60分钟就死亡的病例来解决这一问题。然而，这样的生存偏倚是再多的回顾性研究也很难解决的。

当前的文献显示在复苏用血中，提高血浆和血小板对红细胞的比值，似乎可以使严重出血性休克的病人从中获益。然而，一些报道则提出另一种观点，推荐一种更保守的方法。因为所有的这些研究都是回顾性的并且受到很多未知因素的影响，所以在这方面肯定将会有很多争论。因为对于非失血性休克以及无需大量输血的患者而言，增加血浆和血小板的比重会增加多器官衰竭的风险，却并不能提高生存率，所以他们的复苏治疗不会采用DCR方案。而最近，AABB对他们的复苏治疗进行了一个很有说服力的回顾性研究，认为大量输血的时候增加血浆用量可减少死亡。

 

风险与益处

随着血浆和血小板输注的增加，与其潜在的益处相伴的风险也应该被充分的认识。输注血浆、血小板和红细胞会增加过敏反应、急性呼吸窘迫综合症以及输血相关的肺损伤和心衰的发生率。对于没有出现失血性休克的病人来说,输血的风险超过任何潜在的益处。但是，对于重度创伤和失血性休克的病人来说, 增加血浆和血小板输注的益处可能就大大超过它们所带来的风险。此外，增加血浆和血小板输注还可能会增加血栓、败血症、器官衰竭以及最近报道的输注红细胞（尤其保存较久的红细胞）相关性死亡的发生。

有趣的是，最近的数据显示与新鲜冰冻血浆相比，在4°C保存五天的冰冻血浆会增加血管内皮的通透性。血浆的这些作用以前从未报道过。提示大量输血病人增加血浆输注的益处可能要归功于它能够修复受伤的内皮细胞，减少血管内皮的通透性。血管内皮通透性的这一改变有何临床意义并不清楚。此外，输注在室温下储存5天之后的血小板也可能具有相似的储存效应（即增加血管通透性）。除了很多学者提到的上述不同成分血制品的输注比例问题之外，不同储存溶液对临床结果有何影响也不清楚。同样，与现行的血库管理模式相关的临床风险也确实存在。可惜目前仍没有前瞻性研究来对创伤患者应用现行血制品的临床益处和风险进行评估。

 

正在进行的对创伤患者的前瞻性研究

目前已有许多研究中心通过回顾性研究分析增加血浆和血小板输注的疗效，却仍然没有输注现行血制品的前瞻性研究的资料。为了解决这个问题，美国国防部组织了一个涉及10个主要创伤医学中心、有关创伤输血治疗的前瞻性研究（简称PORMMTT研究）。PORMMTT研究将在12个月内收集1200输血病人和300个大量输血的创伤病人，并随时记录复苏用血的顺序、并发症和疗效。虽然尚不知道结果如何，但相信这项研究是确实可行的。该研究将收集到2010年9月为止。这些数据将为创伤患者的多中心随机性研究奠定基础，最终也能为将来的输血研究奠定科学基础。由此，我们将首次拥有可以用于指导重度和极重度创伤患者输血治疗的循证医学的一级资料。

 

未来血制品和输血理念

严重创伤患者输血治疗时增加血浆和血小板对红细胞的比值的疗效不容忽视。然而，在没有一级循证医学资料支持的情况下，平衡康复治疗（指的是DCR策略）已被广为应用。这一策略要求更早更多地输注血浆和血小板，最终一定会增加血库系统的压力。尤其是在后勤保障体系不健全或在边远的条件艰苦的军事环境下，红细胞、冰冻血浆、冷沉淀和新鲜血小板的供应肯定都将得不到保障。对此，全球很多地方采用建立可移动血库和输新鲜全血的方案来解决这一问题。

对冻干血浆、血小板、纤维蛋白原、红细胞以及凝血酶原复合物或者其他重组蛋白等血制品采用体积小、重量轻的包装，并只需在室温下储存，将减少费用，并便于保存和供应。这样一来，人们可以随时得到大量上述健康血制品，并且不用每两周为遥远的前线运送用于采血、血制品加工和冷藏的干冰和制冷机。由此，各个医院的用血也将能得到基本的保障。上述这些血制品有些已经应用于临床，而有的还在动物实验或人体实验阶段。

一般来说，只有在医院里才能输血。院前急救车上极少常规备有红细胞，冻干血制品的出现将使院前用血成为可能。一旦经过适当的随机研究证明其临床益处之后，这些新的血制品将能作为重症伤员的主要复苏液。由于美国每年平民的死亡人数远多于军人（为其300倍），所以该领域的研究很受民用创伤中心的重视。为达这一目标，需要有快速、准确、有效的凝血试验来检测创伤病人的所有凝血指标。由此就带来了一些有待研究的问题，而不仅仅是弄明白这些产品之间是如何相互作用而已。并且，尚不知道现在的动物实验和以后的临床试验是否会得出它们比现在广泛使用的血制品更好或至少与之相当的结论。此外，这一发展道路的科学性和可控性问题也不容忽视。然而，许多的临床医生以及基础研究人员认为，该理念将会成为创伤研究领域最激动人心和最具潜力的成果。

 

结论

创伤是1-40岁患者最主要的死亡原因，而失血性休克是入院6小时内的潜在可预防性死亡的主要原因。以往的输血指南所依据的资料相对缺乏说服力。而当前的资料表明早期诊断凝血障碍，并按1:1:1的比例输注红细胞、血浆和血小板，限量输注晶体液以及快速有效地止血，可提高少见重度创伤和致命性大出血患者的存活率。笔者所在的医院只将DCR方法常规应用于大量出血、发生失血性休克的病人，通过对刚入院的患者进行准确的预测，判断哪些病人将适用DCR方法进行救治，以便能更好的提高疗效和减小风险。这将是一个充满活力同时也是最重要的研究领域。目前，美国国防部在10个主要创伤救治中心组织了一项输血的前瞻性研究，所得出的资料将能用来解决本文提出的一些问题。研究者计划采用一系列前瞻性随机研究来回答哪种复苏方法更能使大量出血患者获得最大益处和最小的风险。这些随机性研究得到的一级资料将有助于建立一个明确的治疗标准。根据这一标准就能深入的研究新血制品。当前，很多患者由于被过度治疗而面临血制品相关的诸多危险。这是由于我们还不确定创伤是如何导致凝血障碍的，也不知道血制品是如何发挥作用的。当我们搞清楚了这些机制以后，就能够针对相应问题采用个体化治疗，从而降低风险以提高疗效。

研究人员正在研制多种冻干血制品。很显然，体积小、重量轻、室温保存的冻干血制品和重组蛋白质，具有方便保存和使用的特点。人们将可以随时得到大量无需冷藏的健康血制品，而将来对重度创伤患者进行的临床试验也将包括这些血制品。