从NCCN到ESMO?2010 ESMO胃癌指南解读

    美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）制定的胃癌临床实践指南是全球临床肿瘤医师参考最广泛的指南。但是，由于地域差别和标准D2手术普及程度等差异，两大指南对治疗决策的推荐略有不同。河南省肿瘤医院内科陈小兵
分期标准不同
    2010版NCCN指南采用了AJCC最新发布的第7版胃癌分期，新版分期对肿瘤浸润、淋巴结转移及Ⅳ期的判定进行了较大的调整。 由于既往临床研究和治疗策略的推荐均以旧分期为基础，新分期是否更能反映患者的预后、新分期指导下的治疗是否能使患者获益更大尚缺乏循证医学证据。
    相比之下，2010版ESMO指南仍沿用了第6版分期标准。
内镜下黏膜切除术
    2010版NCCN指南根据日本、德国和荷兰发表的临床证据，推荐对于原位癌（Tis）或局限于黏膜层（T1a）的T1期肿瘤，在有经验的治疗中心可以进行内镜下黏膜切除术（EMR），不建议在临床试验以外常规使用内镜技术。EMR的适应证包括肿瘤组织分化良好或中度分化，直径＜3 cm，无溃疡，并且无浸润证据。2010版ESMO指南对行EMR的肿瘤大小限制更加严格，要求肿瘤直径≤2 cm。
    内镜黏膜下剥离术（ESD）是在EMR基础上发展而来的一种技术。关于ESD，两大指南均未提及。2010年，韩国学者发表的一项回顾性分析显示，肿瘤直径≤2 cm的肠型早期胃癌，给予ESD的治愈率为88.7%，但＞2 cm的肠型早期胃癌患者的治愈率则降至73.3%，而非肠型患者仅为37.9%。由于该研究样本量偏小、随访时间短，有待进一步研究的验证。
靶向治疗
    基于ToGA研究，2010版NCCN和ESMO指南都推荐曲妥珠单抗联合化疗用于治疗HER-2阳性的晚期食管胃癌患者。
    贝伐珠单抗、索拉非尼、西妥昔单抗和帕尼单抗的应用目前仅限于临床研究。
最佳支持治疗
    2010版NCCN指南新增了最佳支持治疗原则。针对出血，指南强调了多学科综合支持治疗的重要性，包括急诊内镜止血、无效时可考虑介入下行血管造影栓塞术以及外照射治疗。而对于梗阻的患者，内镜下球囊扩张或支架置入术被置于与传统外科手术治疗同等重要的位置。2007年《BMC Gastroenterol》杂志上发表的系统回顾研究表明，预期寿命相对较短的患者支架置入可能更好，胃空肠吻合术适于生存期较长的患者。
    ESMO专家推荐，对有症状的局部晚期或复发患者，放疗是有效且耐受性良好的缓解出血、梗阻或疼痛的治疗手段。两项指南均强调姑息性切除适于缓解因肿瘤生长导致的梗阻、出血和穿孔，但是要充分考虑到肿瘤的自然病程并经过多学科团队讨论。
随访原则
    2010版NCCN指南推荐所有的胃癌患者都应接受系统的随访。每3~6个月随访1次，共1~3年；之后每6个月随访1次，共3~5年；以后每年1次。
    ESMO专家认为，目前尚无证据显示常规的定期随访可改善患者的预后，对于大多数患者推荐出现症状后复诊。
化疗和化放疗
    围手术期化疗
    2010版NCCN和ESMO指南都推荐，可切除的胃癌患者，术前及术后各行3个周期的ECF或ECF改良方案化疗，该推荐基于英国医学研究委员会主持进行的Ⅲ期临床试验（MAGIC研究）。研究显示，手术＋化疗组和单纯手术组患者的5年生存率分别为36.3%及23.0%。该围手术期治疗方案已经在美国、英国大部分地区以及欧洲部分国家得到认可，并作为胃癌的标准治疗方案。
    术后化放疗
    2010版NCCN指南推荐，T3、T4期和（或）淋巴结阳性且未接受术前治疗的胃或胃食管结合部腺癌患者，术后给予5个周期的5-FU+甲酰四氢叶酸（CF方案）化疗联合45 Gy的同步放疗是标准治疗方案。该推荐基于北美协作组的SWOG 9008/INT-0116研究。其结果显示，术后化放疗组患者的5年总生存率大约可提高15%。虽然该方案在美国被认为是胃癌的标准治疗方案，但是因术式选择的差异及对腹部化放疗远期毒性的担忧，并未在欧洲国家获得广泛的认同。该试验中仅有10%的患者接受了D2根治术，尽管不同程度的淋巴结清扫术式的获益程度并无显著差异，但接受D1/D0手术的患者似乎获益更大。2005年发表的一项非随机观察研究表明，D2根治术后化放疗有潜在的临床获益。基于上述研究结果，ESMO专家认为术后化放疗是否可使患者获益尚无定论，但现代高精度放疗技术和更强烈的化放疗方案有可能使术后化放疗的优势得以显现。
    有研究显示，D2根治术与D1/D0术后复发和转移模式有所不同，D2根治术后以腹膜播散和淋巴结转移为主，而D1/D0术后以术野局部复发为主。术后化放疗是否能改善D2根治术后患者的远期生存仍有待探讨。目前正在进行的一项Ⅲ期临床研究（ARTIST研究）将有助于回答这个问题。
    术后化疗 
    对于术前未接受ECF或其改良方案新辅助化疗的患者，术后是否应该接受辅助化疗，NCCN和ESMO指南均未做出具体推荐。两项指南中均提到一项来自日本的研究。该研究将1059 例接受根治性手术切除（D2 及扩大的淋巴结清扫术式）的Ⅱ/Ⅲ期（日本分期）胃癌患者随机分成两组，一组术后接受 12 个月口服S-1的治疗，另一组单纯观察。结果显示，化疗组及对照组患者的3年总生存率分别为 81.1%和 70.1%。研究发现，辅助化疗主要减少了淋巴结和腹膜的复发。但是，该结果还需在西方人群中进行验证。
    ESMO指南引用了2008年发表的一项荟萃分析的结果。该分析纳入23项临床试验，包括4919例患者，其中19项报告了生存数据，在最后一次随访时辅助化疗组（2286例）患者的生存率为60.6%，观察组（2313例）为53.4%，死亡风险比为0.85。结论显示，与单纯手术相比，术后辅助化疗有改善生存的趋势。
    由于东西方胃癌患者在人种、发病模式、生物学特点和手术方式等方面均存在一定差异，目前对胃癌根治术后的辅助治疗仍有较多争议。该荟萃分析所纳入的化疗方案繁杂，致使目前术后标准辅助化疗方案尚不清楚。我们期待已结束入组的CLASSIC研究（XELOX方案辅助化疗与单纯手术治疗可手术胃癌的研究）能提供更好的证据。
    转移性疾病的姑息性化疗
    对于晚期胃癌，NCCN指南推荐的化疗方案包括有1类证据的DCF、ECF、ECF改良方案，以及有2B类证据的伊立替康+顺铂、奥沙利铂+氟脲嘧啶类、DCF改良方案、伊立替康+氟脲嘧啶类和以紫杉醇为基础的方案。
    ESMO专家普遍接受铂类和氟脲嘧啶类的双药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议。然而，2010年发表于《Cochrane Database Syst Rev》杂志的一项荟萃分析显示，在铂类和氟脲嘧啶双药联合的基础上加用蒽环类化疗药能使患者显著获益（HR=0.77），其中ECF方案效果最佳、耐受性最好。5-FU/顺铂方案联合多西他赛可以提高疗效，但是化疗毒性反应也更明显。法国学者报告的一项研究显示，伊立替康联合5-FU/CF与5-FU/顺铂方案的疗效相似，可选择性地用于部分患者。
    虽然2006年美国FDA依据V325研究结果批准DCF方案用于初治的晚期胃癌和胃食管结合部癌患者，但V325研究在显示DCF方案有效的同时也暴露出该方案的严重不良反应，粒缺性发热的发生率高达29%。近年来，许多研究者针对该方案设计了多种改良方案。Tebbutt等报告的ATTAX研究表明，多西他赛调整为每周给药后，联合顺铂+5-FU或联合卡培他滨的化疗方案治疗食管胃癌患者，仍然有较好的抗肿瘤活性且明显降低了毒性，也提高了治疗的耐受性，值得进一步深入研究。
    基于REAL-2研究，两大指南均推荐ECF和其改良方案（EOF、ECX和EOX）用于晚期胃癌的治疗。研究表明，卡培他滨可以在治疗中取代5-FU；含奥沙利铂方案的疗效也不低于含顺铂方案，且EOX在OS方面优于ECF（11.2个月 vs. 9.9个月，P=0.02）。另外，最近一项关于REAL-2和ML17032研究的荟萃分析显示，口服卡培他滨在改善OS方面优于持续静点5-FU。
    二线治疗
    在二线治疗方面，2010版NCCN指南未做出具体推荐。2009年ASCO年会上，一项二线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究对比了伊立替康单药与最佳支持治疗的疗效。结果显示，伊立替康和最佳支持治疗的症状缓解率分别为44%和5%，中位生存时间分别为4.0个月和2.4个月（P=0.023）。ESMO专家认为一线治疗失败后，体能状态好的患者应给予伊立替康单药治疗或参加临床试验。另外，对于一线治疗3个月后复发者亦可选用一线治疗方案（Ⅳ类推荐）。
结语
    通过对比NCCN和ESMO两大指南，我们可以看出，两指南的主要原则是比较一致的，但是面对同样的研究证据，两个指南仍然存在一些差异。其主要原因是各项研究纳入的人群都有区域性和人种的局限性。这种局限性很难覆盖基因所致个体差异的多样性。特别是我国至今尚缺乏针对中国人群的大规模Ⅲ期临床研究。因此，在临床实践中，我们既要遵循以最佳证据为基础的指南，积极开展中国的研究，验证国外指南对中国患者的适合性，又要对患者进行充分评估，认真分析指南采用证据中患者的特点，积极开展多学科讨论，努力为患者制定最适合的个体化方案。
    癌症治疗是人类与疾病的斗争，指南和个体化方案犹如战略和战术，只有两者都选择正确才能最终战胜癌症。（摘自《医师报》作者：中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 曲晶磊 刘云鹏）