乳腺癌：迈向分子分型指导下的个体化治疗

 

2011-08-04 09:07 　稿源： 《医师报》

复旦大学附属肿瘤医院 胡夕春 邵志敏    河南省肿瘤医院内科陈小兵

2011年3月召开的第12届瑞士St. Gallen国际乳腺癌大会上，专家组对乳腺癌诊断和治疗领域的热点问题进行了深入的探讨，并随后在今年6月份在《Annals of Oncology》杂志上公布了最新版《St. Gallen共识》。本文将介绍这版指南主要更新点并进行解读。

乳腺癌分子分型
01
    乳腺癌不再是一个单一疾病，按照固有的基因类型，主要是基因芯片的结果至少可以分为4个亚型。但是在实际的临床工作中，多数专家认为可以根据免疫组化检测的ER、PR、HER2和Ki67的结果，将乳腺癌同样划分为4个类型，以作为近似替代。
02
    有关Ki67的检测还存在很多问题，相关检测指南正在制定之中。在目前情况下，如果无可靠的检测Ki67标记指数的方法，可以用组织学分级来替代。
评述
    临床早已观察到乳腺癌的分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、患者预后和治疗反应密切相关。与临床病理学特征相比，基因分型能更精确地识别出可从化疗中获益的个体。所谓基因芯片，就是很多基因放在一起，进行一个高通量(high throughput)的分析。最初Perou等使用的互补DNA微阵列基因芯片，代表了8102个人类基因，文章发表在2000年的《Nature》杂志上。 
    但基因芯片检测费用较高，应用不方便。在美国大概检测1例标本需要3500美金。此次专家组认可临床中以免疫组化技术替代分子技术进行近似的分子分类，以指导治疗选择。
    Ki-67指数(细胞核Ki-67呈阳性的细胞占全部细胞的比例)检测的准确评估是luminal A型和luminal B型分类诊断的关键，因这两种乳腺癌亚型的治疗方案和预后评估不同。luminal A型Ki-67和HER2均为低表达，适于单纯内分泌治疗，而Luminal B型较为复杂，一类为Ki-67为任何水平但是HER2阳性，治疗为内分泌+化疗，联合抗HER2治疗；另外一类是Ki-67指数增高亚型(表)。目前尚缺乏统一的Ki-67检测和评估的方案，有关Ki67的检测还存在很多问题，相关检测指南正在制定之中。

局部治疗：腋窝淋巴结清扫
03
    不要做腋窝淋巴结清扫(ALND)的一种情况是前哨淋巴结阴性，另外一种是临床淋巴结阴性、病理1~2个前哨淋巴结宏转移、行保乳治疗和切线野放疗的病例。
评述
    St Gallen共识主要是依据Giuliano等领衔的ACOSOG试验的结果。该试验入组的患者临床淋巴结阴性、行保乳治疗和切线野放疗、病理1~2个前哨淋巴结宏转移的病例。在中位随访了6.3年后发现这部分患者完全可以避免腋窝淋巴结清扫手术。但需要注意的是，以下几种情况仍旧需要ALND：包括行乳房切除术、不行全乳切线野放疗、前哨淋巴结转移数目超过2个和接受过新辅助化疗的病例。

辅助治疗
04
    制定乳腺癌辅助治疗首先考虑分子分型，然后再考虑复发风险。
05
    今年的St. Gallen共识中，乳腺癌辅助化疗适应证包括以下几个条件：高Ki67指数、三阴性乳腺癌、激素受体阴性、HER2阳性，以及组织学分级为3级。
评述
    在2011版的中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南中，包括以下几个条件：肿瘤>2 cm、淋巴结阳性、激素受体阴性、HER2阳性、以及组织学分级为3级。不同之处主要是根据我国的具体实际情况，肿瘤大小和淋巴结的状态判定比较客观，容易发现复发风险高的患者，而高Ki67指数和三阴性乳腺癌的诊断标准还没有统一，临床工作中执行起来容易发生偏差。

靶向治疗
06
    肿瘤大于0.5 cm的HER2阳性早期乳腺癌，均推荐1年的辅助曲妥珠单抗治疗。短于1年使用曲妥珠单抗并不是最佳方案，但是用比不用的疗效要好。
07
    首推曲妥珠单抗和化疗联合使用，但是也可以在所有辅助化疗结束后再使用曲妥珠单抗。
评述
    St. Gallen会议上，在100多个需要表决的问题中，“对于HER2阳性早期乳腺癌，1年的辅助曲妥珠单抗治疗是否是一个治疗标准？”这个问题是唯一的100%专家投“Yes”的问题。对于肿块最大直径在0.5~1 cm的乳腺癌，也有78.7%的专家投了赞成票。在低收入国家中，可否使用短于1年的曲妥珠单抗治疗？也有71%的专家投了赞成票。
2009年San Antonio乳腺癌会议上，Perez等报道了NCCTG N9831试验的更新结果，提示联合使用化疗和曲妥珠单抗相对于序贯使用，能提高患者无病生存率。

 

内分泌治疗
08
    并不是所有绝经后激素受体阳性乳腺癌患者均需要芳香化酶抑制剂(AI)治疗，仍有部分绝经后患者可单用TAM。但是淋巴结阳性最好选择AI治疗。
评述
    几项大样本的绝经后激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗的Ⅲ期临床试验ITT人群分析均未显示，在他莫昔芬的基础上提高总生存率。因此支持第三代AI的热度较以前有所降低。但是BIG1-98试验在淋巴结阳性这个相对复发高危的亚组中，发现来曲唑能够提高总生存率。
分子分型与化疗
09
    分子分型对化疗的主要影响：Luminal A型的患者不宜积极化疗。在内分泌治疗的基础上加用化疗获益较少，且目前没有公认有效的化疗方案可供选择。对三阴性乳腺癌患者考虑剂量密集性化疗，化疗方案中应包含蒽环类和紫杉类药物已成共识，环磷酰胺也被公认有效，目前证据不支持推荐使用铂类药物和抗血管生成药物。
10
    对Luminal A型的患者不宜采用新辅助化疗。
评述
    几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型去设计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析。希望将来的研究先确定患者的分子分型，根据分子分型进行临床试验。直到那个时候，我们才能谈制定个体化的化疗方案。