氯氮平的药物相互作用

氯氮平的药物相互作用

陈福新　赵振声

中图分类号：R969.2　　文献标识码：A　　
文章编号：1001-5213(2000)04-0233-03

　　氯氮平作为非典型抗精神病药，疗效高，锥体外系不良反应少见，病人易于接受，目前已广泛用于临床，其使用频率已超过氯丙嗪和奋乃静，位居第一^［1］。随着临床使用的增加，与其他药物相互作用的机率也增加，作者根据有关文献综述如下：常熟市精神卫生中心临床心理科杨忠

1　氯氮平的药动学性质

　　本药易吸收，快速吸收型的达峰时间≤1.5 h，慢速型达峰时间为3～66 h，94%与血浆蛋白结合，经肝细胞色素P450 1A₂、2D₆代谢，代谢途径有环氧化物形成，硫酸化，葡萄糖醛酸化等^［2］，生物半衰期(T_1/2)3.6～14.3 h。在联合用药治疗时，诱导氯氮平代谢酶活性的药物可降低其效价，而抑制这些酶活性的药物则可增加其不良反应。

2　与药物的相互作用

2.1　抗癫痫药　氯氮平降低了抽搐阈值，能明显增加抽搐发生率，约11%服药病人有肌阵挛或大发作，且与剂量有关^［3］，常导致医生使用抗癫痫药来预防。在一项开放性研究中，55例用丙戊酸加氯氮平者，有效率达87%，最常见的不良反应是过度镇静，遗尿、恶心、流涎、肝功能受损。二药联用的安全性和有效性尚不能确定，不过较多的文献认为合用很有必要^［4］。
　　有资料报道^［5］，氯氮平合用卡马西平后患者的睡眠时间明显延长，且兴奋状态得到明显控制，近期疗效远优于单用组。但总的来说，两者不宜联用。氯氮平可影响血液系统，而卡马西平对造血系统亦有毒性，联用会增加粒细胞缺乏的危险，同时卡马西平是一个强效酶诱导剂，联用会降低氯氮平的血药浓度^［3.4］。二药联用前一定要仔细权衡用药的安全性和危险性，联用后，监测白细胞和血药浓度至关重要。
　　苯妥英是强效酶诱导剂，可增加细胞色素P450 3A₄及1A₂的活性，与氯氮平同用，使得氯氮平血药浓度大大降低，易导致精神病症状恶化。苯巴比妥亦是酶诱导剂，可使氯氮平代谢加快，血药浓度降低，故不宜合用。
2.2　抗菌药物　大环内酯类抗生素红霉素是肝细胞色素P450 1A₂、3A₄的抑制剂，与氯氮平合用会增加氯氮平血药水平。据报道，合用红霉素诱发癫痫发作，其血浆氯氮平浓度显著升高^［2］。
　　氯霉素、磺胺类药物均有不同程度的药酶抑制作用，可使氯氮平血药浓度升高，且它们对造血系统均有毒性作用，合用时应适当减少氯氮平的用量，最好监测血药浓度和血象。
　　异烟肼、对氨水杨酸均在肝脏代谢，经乙酰化而失活，是肝药酶抑制剂，可影响氯氮平的代谢，联用时宜谨慎。
2.3　选择性5羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)　SSRIs如氟伏草胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林可抑制肝细胞色素P450 2D₆、2C 3A，与氯氮平合用时，可影响其代谢，使氯氮平及其代谢物去甲氯氮平的稳态血浓度显著升高^［6］。
2.4　锂盐　不管单用或联用，对于难治性双相障碍，氯氮平已被认为是一种高效的心境稳定剂。但两药联用，已有引起神经毒性的报告，表现步态不稳，吐字不清，双手震颤，头晕，恶心，呕吐等类似醉酒症状^［7］，尚有发生糖尿病酮中毒及恶性综合征的报告^［4］。
2.5　其它抗精神病药　有报告氯氮平与舒必利合用，患者突然昏倒，全身抽搐，呼吸心跳骤停^［8］。
　　利培酮对5羟色胺2(5-HT₂)和D₂受体均有拮抗作用，其对5-HT₂受体的亲和力比氯氮平高20倍^［9］_，而氯氮平对5-HT和多巴胺能(DA)均有作用，两者合用可竞争结合受体，导致不良反应增加。有报告合用维思通(利培酮)引起发热，面色苍白，口唇发绀，呼吸急促，大量出汗，抽搐，意识模糊，尿失禁，肌张力亢进，白细胞升高等恶性综合征^［8］。
　　据报道^［10］联合应用氯氮平与氯丙嗪对精神分裂症阳性症状的治疗效果比单一用药更好。上海市精神卫生中心门诊用药调查发现合用占总处方的10.72%^［11］。但两药合用时，氯氮平血浓度平均升高74%，其机理可能是氯丙嗪的抗胆碱作用延缓了氯氮平的吸收，同时竞争载体，使氯氮平进入中枢的量减少而留在血中浓度升高^［11］，进而增加其临床疗效和毒性作用，联用时宜慎重。据报道^［12］观察12例合用氯丙嗪和氯氮平者，发现氯氮平血浓度升高显著，血浓度增高和血压下降有关。
2.6　烟草　烟草中的主要成份是尼古丁，可影响药物代谢，多环芳香烃是很强的肝药酶诱导剂，可加速药物的代谢。据报道^［13］对90例吸烟与非吸烟精神分裂症患者进行氯氮平剂量、血浓度、疗效等作相关性研究，发现吸烟者氯氮平剂量显著高于非吸烟者，而血浓度前者显著低于后者，疗效后者优于前者。接受氯氮平治疗期间应禁止吸烟。
2.7　雌激素、孕激素　据报道^［14］对氯氮平在女性月经周期中代谢规律进行研究，结果发现月经周期过程对氯氮平代谢有显著影响，雌、孕激素水平升高，胃排空加快，小肠粘膜吸收率提高，肝药酶的活性下降，使血浓度升高，同时雌激素有抗多巴胺作用；雌、孕激素水平下降，则使血浓度降低，导致病情反复。联用时应注意血药浓度的变化，以避免不良反应的发生。
2.8　其他药物　与氯丙咪嗪合用有报告易引起癫痫发作^［7］。据报道与多虑平合用，小剂量可治疗氯氮平引起的流涎，但两药均有抗胆碱能作用，合用宜谨慎。与氯硝西泮联用，曾有2例报告引起心包积液，1例引起急性肺水肿^［15］。与电抽搐治疗合用，有资料显示谵妄发生率为16%，与对照组差异显著^［15］。此外，咖啡因作为肝细胞色素P450 1A₂的底物，可竞争抑制氯氮平的代谢；西咪替丁是一种非选择性抑制剂，亦可影响其代谢。

陈福新（大理州精神卫生中心，云南 大理 671000）
赵振声（大理州精神卫生中心，云南 大理 671000）

参考文献

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引自《中国医院药学杂志》