2010 ASCO晚期NSCLC靶向治疗新进展

2010年的美国临床肿瘤学（ASCO）年会上，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）仍然是晚期非小细胞肺癌靶向治疗领域研究的热点，有多项研究公布。这些研究的结果为我们进一步更好的在临床上应用EGFR TKI提供了一些有益的参考，比如EGFR TKI到底一线应用还是二线应用？ TKI一线治疗基础上要不要加化疗？PS>2患者一线能否用TKI？一线化疗后TKI维持治疗效果如何？本文结合今年ASCO年会上公布的新的研究对这些问题进行综述和解读。绵阳市肿瘤医院放射治疗科李军

 EGFR TKI到底一线应用还是二线应用？
      2009年IPASS研究结果在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，该研究入组有选择（女性、腺癌、非吸烟）的亚洲患者，随机分组分别接受EGFR TKI（吉非替尼）或标准化疗（卡铂/紫杉醇，CP方案），结果显示，EGFR突变患者接受TKI治疗无进展生存期（PFS）优于CP方案化疗（HR=0.48），而在野生型患者中化疗效果更佳（HR=2.85）。自从IPASS研究结果公布后，晚期NSCLC一线治疗多了一线采用EGFR TKI治疗的新选择。但在IPASS的研究中EGFR TKIs治疗组无论EGFR突变或野生型患者的总生存期（OS）均与化疗组无显著差异。2009年另一项重要研究是西班牙Rosell等的研究，该研究发现对于EGFR突变患者，TKI（厄洛替尼）一线应用与二线应用，客观有效率（52.1% vs. 47.9%）、PFS和OS均无显著差异。因此，许多临床医生提出了EGFR TKI应该一线用还是二线用的问题。
      今年ASCO年会上一项很重要的研究是TORCH研究，该研究将患者随机分组，一组患者一线用化疗肿瘤进展后二线用EGFR TKIs靶向治疗（厄洛替尼），另一组患者一线用EGFR TKIs靶向治疗肿瘤进展后二线用化疗。与IPASS研究区别之处在于，TORCH研究患者未经任何选择、研究对象为欧美人群。TORCH研究的结果显示，一线化疗二线EGFR TKI靶向治疗组PFS优于一线靶向治疗二线化疗组（5.7个月vs. 2.2个月），OS结果亦支持先化疗后用EGFR TKIs靶向治疗（10.9个月 vs. 7.7个月，HR=1.40）。从TORCH研究的结果看好像靶向治疗应放到二线应用，而不应在一线治疗使用。
      实际上TORCH研究结论与IPASS研究结论并不矛盾，IPASS研究显示，在EGFR突变人群中，TKI疗效优于化疗，而在野生型患者中，一线TKI疗效不如化疗。TORCH研究是在白种人群中开展的研究，而在白种人中90%以上的人群都是EGFR野生型患者，无论先用化疗还是先用靶向治疗组，靶向治疗有效率均<10%，而有效率实际上反映人群EGFR突变率，可见归根结底是该人群EGFR突变率太低，突变人群太少。
      TORCH研究提示我们，要回答EGFR TKI一线用还是二线用的问题，首先要看EGFR基因突变状态，EGFR基因突变野生型患者应先化疗后EGFR TKI治疗。而EGFR基因突变人群一线用还是二线用，TORCH研究并未回答这一问题，这必须通过在EGFR基因突变率较高的亚洲人群中进行相关研究来回答，似难以在西方白种人群的研究中找答案。

EGFR-TKI一线治疗基础上要不要加化疗？
      从EGFR TKI 药物上市后，很多研究者尝试探讨一线治疗，在标准化疗基础上加用TKI的疗效。迄今为止共有四项研究（INTACT-1研究、INTACT-2研究、TALENT研究和TRIBUTE研究），探讨了标准化疗基础上加用靶向药物的疗效，但研究结果都是令人失望的，化疗加靶向治疗患者的PFS和OS均无显著改善。
      今年ASCO年会上报告了ECOG一项Ⅱ期临床研究（CALGB 30406研究），该研究入组不吸烟或既往轻度吸烟的腺癌患者，随机分组，一组接受单纯EGFR TKI（厄洛替尼）治疗，另一组接受EGFR TKI+化疗（CP方案）。结果显示，EGFR突变患者TKI组和TKI+化疗组ORR（67% vs. 73%）、PFS（15.7个月vs. 17.2个月）和OS（31.3个月 vs. 39个月）均无显著差异。TKI组和TKI+化疗组中EGFR突变患者PFS和OS均优于野生型患者。
      EGFR突变患者接受EGFR TKI治疗者有效率为66%，而接受EGFR TKI+化疗者为69%，可见对于EGFR突变患者，TKI基础上加用化疗并无有效率改善，PSF（17.2个月 vs. 16.4个月）和OS亦无改善，单用TKI即已足够。而对EGFR基因突变为野生型的患者，单用EGFR TKI有效率仅为8%，加用化疗有效率为31%，PFS也有所改善（4.8个月vs. 2.8个月），尽管这种差异无显著性，但是如此大的差异还是给人们留下了很深的印象。这些研究结果提示我们，对于EGFR基因突变野生型患者，EGFR TKI基础上加不加化疗还是值得进一步研究的。
PS>2患者一线能否用TKI治疗？
      对于一线不能耐受化疗的患者，目前临床上可以选择的治疗手段很少。今年ASCO年会上报告一项大样本Ⅲ期临床研究（TOPICAL研究）将这类入组患者随机分组，分别给予EGFR TKI（厄洛替尼，350例）或安慰剂（320例），主要研究终点为OS。通常认为这部分人群接受EGFR TKI治疗会从中获益。但该研究结果显示，与安慰剂组相比，EGFR TKI治疗组PFS有所改善，但OS无明显改善（3.8个月 vs. 3.6个月，HR=0.97，P=0.69）。亚组分析显示，仅女性患者接受EGFR TKI有优于安慰剂的PFS和OS（5.3个月 vs. 4.3个月，HR=0.74，P=0.025）获益，其他亚组分析均未显示EGFR TKI治疗有获益。311例患者接受了EGFR基因突变检测，EGFR基因突变率仅为3.5%，这可能是研究结果阴性的原因之一。可见，对于一线不能耐受化疗的EGFR突变型患者一线治疗可以选择EGFR TKl，野生型患者是否能够选择EGFR TKI治疗尚有疑问。

 一线化疗后TKI维持治疗效果
      今年ASCO年会上欧洲研究者报告了一项非常有意思的研究（IFCT-GFPC0502研究），该研究入组934例患者，将顺铂+吉西他滨4周期化疗后客观缓解或疾病稳定患者，随机分为观察、吉西他滨维持、厄洛替尼维持三组，疾病进展后培美曲塞治疗。
      结果显示，与观察相比，化疗和靶向药物维持治疗均可延长PFS（3.8个月和2.9个月 vs. 1.9个月，HR分别为0.55和0.82），区别在于不良反应谱不同，靶向治疗主要不良反应为皮疹和腹泻，化疗主要不良反应为血液学毒性。
      该研究中所有患者均接受了EGFR IHC检测，EGFR表达阳性患者，化疗和靶向治疗均可有PFS改善；而在EGFR表达阴性的患者中，化疗维持治疗PFS优势仍然保持，而靶向治疗PFS与观察相比不再有显著改善。尽管与安慰剂相比，化疗和靶向维持治疗均有OS改善趋势，所有患者OS并无显著改善。可见，除SATURN研究外，TKI维持治疗目前为止的研究均仅有PFS改善，尚无OS改善。

 NSCLC新的治疗靶点　
      今年ASCO年会上的一大亮点就是新的NSCLC治疗靶点EML4-ALK融合基因。该融合基因阳性患者，通常化疗和TKI治疗无效，而针对该靶点有一种有效的靶向药物Crizotinib。
      今年年会上报告的Ⅰ期临床研究（82例）显示，Crizotinib一线、二线、三线应用，客观缓解率可达到50%~80%。目前针对该靶向药物有两项临床研究（PROFILE 1007研究和PROFILE 1005研究）正在进行中，值得注意的是女性、腺癌、非吸烟、无EGFR突变患者，是否存在EML4-ALK表达。
　　目前非小细胞肺癌的治疗靶点包括EGFR、K-ras、B-raf、HER2、PIK3CA、ALK、MET等。除EGFR外，ALK是较好的靶点，在NSCLC中阳性率为5%左右。针对EML4-ALK融合基因表达的靶向药物已进入临床研究阶段。对于其他靶点，相关的研究还在积极的进行当中，我们期待更有效的药物出现。

 结语
      综上所述，TORCH研究提示我们，要回答TKI一线用还是二线用的问题，首先要看EGFR突变状态，野生型患者应先化疗后TKI治疗，而突变人群一线用还是二线用，有待亚洲人群研究证实。对于TKI一线治疗基础上要不要加化疗，EGFR突变型患者单纯TKI一线治疗已足够，而野生型患者是否需加用化疗，有待相关研究证实。对于PS>2不能接受化疗的EGFR突变型患者应首选TKl治疗，野生型患者是否接受TKI治疗尚有疑问。http://lijun2010.haodf.com/