乳腺癌靶向治疗研究荟萃

 

抗HER2的靶向药物

曲妥珠单抗（H）
    NCCTG 9831研究：入组3133例I～III期侵袭性HER2阳性乳腺癌患者，随机给予多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇（AC→T）、AC→T后序贯52周H（AC→T→H）或AC后同时序贯T+52周H（AC→T+H→H）三组治疗。结果示：与AC→T组相比，AC→T→H组的疾病复发风险降低了33%，且AC→T+H→H组较AC→T→H的疾病复发风险进一步降低了25%。结论：HER2阳性乳腺癌患者接受52周H治疗有长期获益，且AC→T+H→H获益更大。绵阳市肿瘤医院放射治疗科李军
    BCIRG 006研究：入组3222例早期HER2阳性乳腺癌患者，随机接受AC→多西他赛（T）、AC→TH和T+CBP+H（TCH）治疗（H治疗均为1年）。结果示：与AC→T组相比，AC→TH组复发风险降低了36%、死亡风险降低了37%；TCH组复发风险降低了25%、死亡风险降低了23%。结论：H与含蒽环类联合方案更有效，但与非蒽环类联合方案的心脏安全性更好。

拉帕替尼
    一项中国研究观察PIK3CA基因突变与拉帕替尼联合卡培他滨治疗的疗效关系。入组38例HER2阳性转移性乳腺癌患者，其中PIK3CA基因突变的11例（29%）。PIK3CA突变型和野生型患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益（CBR）和PFS均无显著差异。
    CHERLOB(II期研究)：评价HER2阳性乳腺癌患者术前接受以蒽环类为基础化疗方案联合拉帕替尼、H或同时H+拉帕替尼的疗效和安全性，初步结果示：66%的患者接受了保乳手术，37.5%的患者获pCR，且心脏毒性作用可耐受。
    另一项研究：探讨了30例HER2阳性乳腺癌患者接受拉帕替尼联合Nab-紫杉醇（白蛋白包裹紫杉醇）新辅助治疗的疗效。结果示：24例(88%)患者获得客观缓解（ORR,CR+PR）,5例获pCR，且毒性可以耐受。

Neratinib
    一项I/II期试验：第一部分实体瘤研究中，确定了240mg/d Neratinib+80 mg/d紫杉醇（T）治疗剂量。第二部分研究中，99例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受此剂量治疗，68例获ORR，其中一线治疗的33例患者的ORR为70%。雌激素受体阳性、既往接受内分泌治疗和多西他赛治疗患者的ORR分别为84%、80%和76%。28%的患者出现3/4级不良反应，主要为腹泻。
    一项II期临床研究：评价240mg/d Neratinib治疗进展期HER2阳性乳腺癌患者的安全性。结果示：腹泻一般在治疗第3天开始，随时间的延长有所缓解。37%的患者因腹泻减小用药剂量，但PFS与腹泻发生无相关性，未见明显的心脏毒性。
    另有两项安全性研究显示，在实体瘤获HER2阳性乳腺癌中，Neratinib联合化疗的安全性均好。

HER2抗体嵌合药物（T-DM1）
    一项单臂II期研究：入组110例HER2阳性进展期乳腺癌患者（既往接受H、拉帕替尼或含蒽环类、紫杉醇和卡培他滨治疗），观察T-DM1的疗效。结果示：CBR为44.5%，维持时间至少6个月，其中32.7%的患者获ORR，常见的不良反应为乏力、恶心和血小板减少。 

帕妥珠单抗（Pertuzumab）
    一项II期研究：入组29例既往接受联合H治疗进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者，接受帕妥珠单抗单药获在其治疗进展后给予帕妥珠单抗+H的疗效和安全性，治疗8周期的结果示：仍有1例接受帕妥珠单抗治疗，16列接受帕妥珠单抗+H治疗。帕妥珠单抗+H组的ORR为21%、CBR为43%。结论：既往接受H联合化疗治疗进展的患者接受帕妥珠单抗和H治疗仍可获益。

作用于其他靶点的靶向药物

贝伐单抗
    RIBBON-2（III期）研究：入组684例HER2阳性进展期乳腺癌患者，随机给予二线化疗或二线化疗加贝伐单抗治疗。结果示：与单用化疗组相比，联合贝伐单抗组PFS显著延长（7.2个月 vs. 5.1个月，p = 0.0072），ORR亦有提高（39.5% vs 29.6%,p = 0.0193）。

依维莫司
    一项III期临床研究：入组210例HER2阴性乳腺癌患者，接受新辅助化疗±贝伐单抗±依维莫司治疗。结果示：在化疗基础上加入依维莫司，耐受性良好。该研究正在进行中。

舒尼替尼（S）
    一项II期临床研究：分析S联合H治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，54例接受S 37.5mg/d+H/3周疗法或H/周疗法。由于不能耐受毒副作用，39%患者S剂量调整为25 mg/d。52例可评价疗效患者的ORR为355,CBR为52%，中位PFS为26周。大部分毒副作用为1-2级，3例4级毒副作用分别为左室射血分数下降、肺栓塞。胰腺炎，1例5级毒副作用为心源性休克。
    另一项研究分析S在乳腺癌新辅助治疗中的作用。入组18例HER2阴性Ic-III期乳腺癌患者，给予S单药100 mg/d1、37.5 mg/d2-13治疗后，再给予紫杉醇80 mg/m2+S 25 mg/d。结果示：接受S治疗后，平均肿瘤组织间隙液压（IFP）从18.87mmHg明显降低至治疗后6.38mmHg(p = 0.002）,且患者耐受性好。结论：S可通过VEGF调节血管的渗透压，明显降低IFP。