虎驹乙肝胶囊治疗肝炎

 虎驹乙肝胶囊如何在抗病毒、免疫调节和保肝降酶作用上找到差异化优势？

一、虎驹乙肝胶囊背景资料介绍

§ 虎驹乙肝胶囊由虎杖、蚂蚁、板蓝根、茵陈、五味子、黄芪、枸杞、大枣、丹参、三七、柴胡11味中药组成，是天然植物药与动物药的组合，组方经典，相辅相成，发挥多靶位作用，共同发挥抗病毒、降酶以及提高免疫机能的作用。解放军长征医院南京分院外科曹水江

§ 虎驹乙肝胶囊的整体调治、多效合一，在一定程度上突出了中药的优势，但面对核苷类药物强效的抗病毒能力，虎驹的抗病毒功效相形逊色，在临床医生选择抗病毒药物时，难以成为医生的首选； 而调节免疫这方面的作用也同样无法与干扰素对抗。虎驹乙肝胶囊的定位处于一个尴尬的境地。

§ 一个在核苷类药物上市前曾经风靡全国的好药，一个患者自觉服用15天后纳差、乏力、失眠等症状明显好转的药物，如何再次赢得医生的认可和市场的青睐，从而为患者带来独特的利益？

§ 收集虎驹乙肝胶囊的药理机制、临床病例和实验数据，发现多中心Ⅱ期临床实验结果表明病人服用3个月虎驹乙肝胶囊后，HBV DNA转阴率显著优于对照组，E抗原转阴率显著优于对照组；公开发表的单中心临床文献明确显示患者服用1年拉米夫定加6个月虎驹乙肝胶囊与单独服用1年拉米夫定的疗效相比，E抗体转阳，实现血清学转换的病例远远大于单独服用拉米夫定组。多中心Ⅱ期临床提供的多例典型病例无一例外地都显示患者治疗前E抗原阳性，而治疗后E抗原阴性，抗－HBe阳性，完成血清学转换。另外，还有公开发表的临床文献显示服用拉米夫定加虎驹乙肝胶囊6个月后随访临床反弹率低于单独使用拉米夫定组。

附：卫生部指定辽宁中医学院临床药理基地、北京佑安医院、安徽省中医学院附院、常州市第三人民医院等临床观察单位对437例乙肝患者进行临床试验，结果如下表所示：

分组	总有效率	ALT复常率	AST复常率	TSB复常率	HBeAg阴转率	HBV-DNA阴转率
虎驹乙肝胶囊组	89.50%	60%	77.10%	83.90%	33%	36.40%
乙肝宁冲剂组	75.80%	35%	62.90%	73.50%	16.90%	16.90%
分组	胁肋胀痛改善率	四肢倦怠改善率	面色晦暗改善率	胃纳不佳改善率	舌苔方面改善率
虎驹乙肝胶囊组	85.90%	84.60%	74.40%	92.90%	76.10%
乙肝宁冲剂组	59.80%	59.80%	59.80%	63.60%	45.50%

以下研究对虎驹乙肝胶囊与其他药物进行了比较，得出抑制病毒和HBeAg阴转率（%）方面的效果情况，具体见下表：

序号	分组	HBeAg阴转率（%）	HBV-DNA阴转率（%）
1	虎驹乙肝组	27.66	43.4
	空白对照组	10.45	18.67
2	虎驹乙肝与贺普丁联用组	44.9	90.8
	单用贺普丁组	25	79.2
3	虎驹乙肝组	34.7	32.7
	西利宾胺片组	4.8	11.5
4	虎驹乙肝组	27.1	30
	西利宾胺片+肝太乐片+维C组	10	8

参考文献：

[1] 王艳俊,田桂珍. 虎驹乙肝胶囊用于慢性乙型病毒性肝炎106例疗效观察[J].山东医药.2009,49(35):46

[2] 王永兵. 虎驹乙肝胶囊治疗肝郁脾虚型慢性乙肝40例疗效观察[J].江苏药学与临床研究.2003,11(6):42-42

[3] 曹辉, 殷萍萍, 刘瑾. 虎驹乙肝胶囊治疗慢性乙肝疗效观察[J].医学理论与实践.2008,21(6):677-678

[4] 程月兰 ,都新洁 ,王丽云等. 虎驹乙肝胶囊治疗慢性乙型肝炎及抗病毒临床疗效观察.临床肝胆病杂志.2005,21(6):345-346

二、HBeAg/抗-HBe血清学转换的重要意义

§ e抗原转换反映病毒复制活跃度和传染性。e抗原来源于乙型肝炎病毒地核心，是核心抗原的亚成分，或是核心抗原裂解后地产物。e抗原是可溶性蛋白。当核心抗原裂解时，可溶性蛋白部分（即e抗原）就溶于血清中，存在于血液循环中，若取血化验就可查出来。核心抗原在病人血清中查不到，仅在肝细胞中才能查到。故查出e抗原，其意义就等于查出核心抗原，表示病毒复制活跃，并且传染性较强。一般HBsAg(＋)地人，用比较敏感地固相放射免疫法检查e抗原，可有61%地人HBsAg(＋)。而如果HBsAg(＋)，其意义与在血中存在病毒颗粒，或在血中查出乙型肝炎病毒DNA或核心抗体IgM相同。e抗体是乙型肝炎e抗体地简称（抗-HBe），它是由e抗原刺激人体免疫系统产生出来地特异性抗体，种特异地e抗体能够和e抗原结合。当乙型肝炎病人由HBsAg(＋)转变成抗-HBe(＋)，叫做血清转换。抗-HBe(＋)时，乙肝病毒在肝组织内地复制逐渐减少，由病毒复制活跃期转变成不活跃期，肝组织地炎症也常由活动变成不活动，血中及肝组织内病毒颗粒均减少，所以传染性也减少。大量研究资料表明，e抗体出现阳性是病毒复制降低并且传染减少地标志，这时病毒颗粒有可能已经很少，但并不表示病毒已被消除了。

§ e抗原转换是重要停药指征。专家们表示，临床上核苷类药物较易做到抑制乙肝病毒的复制，即降低乙肝病毒DNA水平到目标值，但在判断抗病毒治疗的停药指征时，主要是看e抗原血清学转换。著名乙肝诊治专家侯金林教授解释说，乙肝病毒DNA水平即使降低到检测限以下，也不一定会出现e抗原的血清学转换;而一旦出现e抗原血清学转换，患者的病毒DNA水平就基本上降到了目标值以下了。 对e抗原阳性患者而言，发生e抗原血清学转换后，一般可以坚持用药6~8个月后，就可以在医生的指导下考虑停药，但是总的疗程一定要大于两年，这种情况下，50%到80%的乙肝患者会病情稳定，如果没有发生e抗原血清学转换就不能停药。

§ e抗原转换者能降低反弹率。湖北协和医院贺永文教授公开发表的文章《拉米夫定的疗程及早期应答与疗效的关系》一文中显示拉米夫定治疗12周时血清HBV DNA水平越低，到治疗52周及随访6个月末时HBV DNA转阴率及HBeAg/抗-HBe血清学转换率越高。疗程为1年、1.5年时，出现HBeAg/抗-HBe转换者HBV DNA反弹率均为40.0%，远低于无转换者（88.2%、85.0%，χ2值分别为12.424、10.237，P＜0.01）。这正好解释了因为服用拉米夫定加虎驹乙肝胶囊能够增加HBeAg/抗-HBe血清学转换率，而出现HBeAg/抗-HBe转换者HBV DNA反弹率远低于无转换者，所以拉米加虎驹，能降低拉米的反弹率。

三、 虎驹乙肝胶囊为什么能增加HBeAg/抗-HBe血清学转换率？

1.e抗原的血清学转换除了跟HBV DNA迅速下降有关以外，跟免疫调节也有一定的关系。

1.1抗-HBe是由e抗原刺激人体免疫系统产生出来地特异性抗体，所以与免疫系统有关。

1.2临床公认：与拉米夫定仅能抑制乙型肝炎病毒（HBV） DNA复制过程的药理特点相比，干扰素α还能够调动宿主的免疫功能，形成双重机制的抗病毒活性，抗病毒效果较强，乙型肝炎e抗原（HBeAg）/抗-HBe血清学转换率较高，复发率较低，尤其是不易产生耐药性病毒变异。说明HBeAg/抗-HBe血清学转换率与宿主的免疫功能有关。

1.3虎驹乙肝胶囊两大免疫增强系统。1、蚂蚁蛋白体系：富含42-69%的优质高蛋白，二十八种游离氨基酸，2、植物多糖体系：天然植物多糖（黄芪多糖、枸杞多糖和大枣多糖）。根据记载黄芪多糖具有免疫调节功能，对肝炎保护作用的实验中表明其具有促进肝细胞再生作用。枸杞子多糖不但具有免疫调节作用，还能对CCL4所致肝损害具有保护作用。大枣多糖具有增强免疫功能的作用。因此，虎驹乙肝胶囊具有双重保障，双向调节，构建免疫屏障。同时，患者服用虎驹乙肝胶囊10－15天后能明显改善纳差、乏力、失眠的症状，病人食欲好了，睡眠质量高了，自然也提高了自身的免疫力。

2.虎驹乙肝胶囊的抗病毒能力相较于其它保肝降酶药，有明显的优势。

2.1经过国家正式批准上市的保肝药物种类繁杂，包括各种院内自制药物在内，估计保肝药达数百种之多。从作用机制上看，国内使用的保肝药物大体可以分为以下几类：①抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程，在多个环节上减轻炎症损害；②能够结合体内代谢产物和外源性化学物质，增强肝脏解毒功能；③提供肝脏细胞膜性结构成分以利于肝细胞修复；④针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生；⑤各种刺激因子促进肝脏细胞再生和修复；⑥提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担；⑦补充肝脏合成代谢物质以部分替代肝脏功能；⑧改善肝脏微循环，纠正肝脏缺血缺氧状态，以利肝细胞修复和功能发挥；⑨以血浆和白蛋白为主的机械人工肝疗法，既是一种替代疗法，也是广义的“保肝”。 对以上以“机制”为基础的分类已被广泛认可，可以说机制如此复杂又如此明晰，药物品种如此繁多而作用又十分有限。因此，大部分保肝药不具有清除乙肝病毒的功能。这是虎驹乙肝胶囊和其它保肝药区别之所在。

2.2虎驹乙肝胶囊中的虎杖、板蓝根、茵陈、柴胡是临床常用的抗病毒药，尤其是虎杖治疗乙肝病毒有著名的经典名方“龙虎汤”佐证，虎杖中主要化学成份：二苯乙烯类、蒽醌类、黄酮类、多糖等在肝炎治疗中有显著疗效。根据实验报导对抗21种中药进行抗乙肝病毒体外及体内实验筛选发现虎杖提取物对DHBV及HBV均有较好的抑制作用。

2.3虎驹乙肝胶囊抗病毒能力方面的实验数据：

序号	分组	HBeAg阴转率（%）	HBV-DNA阴转率（%）
1	虎驹乙肝组	27.66	43.4
	空白对照组	10.45	18.67
2	虎驹乙肝与贺普丁联用组	44.9	90.8
	单用贺普丁组	25	79.2
3	虎驹乙肝组	34.7	32.7
	西利宾胺片组	4.8	11.5
4	虎驹乙肝组	27.1	30
	西利宾胺片+肝太乐片+维C组	10	8

参考文献：

[1] 王艳俊,田桂珍. 虎驹乙肝胶囊用于慢性乙型病毒性肝炎106例疗效观察[J].山东医药.2009,49(35):46

[2] 王永兵. 虎驹乙肝胶囊治疗肝郁脾虚型慢性乙肝40例疗效观察[J].江苏药学与临床研究.2003,11(6):42-42

[3] 曹辉, 殷萍萍, 刘瑾. 虎驹乙肝胶囊治疗慢性乙肝疗效观察[J].医学理论与实践.2008,21(6):677-678

[4] 程月兰 ,都新洁 ,王丽云等. 虎驹乙肝胶囊治疗慢性乙型肝炎及抗病毒临床疗效观察.临床肝胆病杂志.2005,21(6):345-346

四、核苷类药物、干扰素和虎驹乙肝胶囊的血清学转换率数据

治疗药物	治疗时间	HBeAg血清学转换率	数据来源
拉米夫定	1年	16%	《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》
阿德福韦酯	1年	12%	《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》
恩替卡韦	48周	21%	《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》
替比夫定	52周	22.50%	《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》
长效干扰素	48周(治疗后随访时间)	43%	《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》
拉米夫定+虎驹	1年	30.60%	陈焯彬，虎驹乙肝胶囊联合贺普丁治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察。

五、药物经济学 

治疗药物	治疗时间	单盒价格	年治疗费用
拉米夫定	1年	湖南千金130.86元（0.1*14）	3411元
阿德福韦酯	1年	正大天晴155元　（10mg*14）	4030元
恩替卡韦	1年	正大天晴162　元（0.5mg*7）	8447元
替比夫定	1年	诺华168元（7片）	8736元
长效干扰素	1年	罗氏1350元（180）	64800元
虎驹乙肝胶囊	1年	中标后零售价38元	4560元
拉米夫定+虎驹	1年	平均170元	7971元

综上所述，虎驹乙肝胶囊由于其有效成份具有明确的抗病毒能力，同时又具有双重免疫增强系统，所以在HBeAg/抗-HBe血清学转换率上有较好表现。

而HBeAg/抗-HBe血清学转换率在临床上具有非常重要的意义：1、e抗原转换反映病毒复制活跃度和传染性。2、e抗原转换是重要停药指征。3、e抗原转换者能降低反弹率。所以，不论是美国的乙肝指南，还是欧洲的乙肝指南、亚太乙肝指南、中国的乙肝指南，都表述了“双达标概念”，即HBV DNA的转阴和e抗原的血清学转换。

核苷类药物由于其仅能抑制乙型肝炎病毒（HBV） DNA复制过程的药理特点，所以拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦在HBeAg/抗-HBe血清学转换率上表现一直不好。而众多的保肝降酶药不具有清除乙肝病毒的功能，所以在HBeAg/抗-HBe血清学转换率上也没有优势。

HBeAg/抗-HBe血清学转换率较好的药物主要是长效 干扰素和替比夫定，但干扰素因为昂贵的治疗费用、苛刻的治疗指征、较多的不良反应使众多病人望而却步，想说爱它不容易。替比夫定的HBeAg/抗-HBe血清学转换率在临床上得到了认可，拉米夫定+虎驹乙肝胶囊联合使用的血清学转换率可与替比夫定做直接对照观察，若结果相当，治疗价格略低，可作为临床抗病毒与提高HBeAg/抗-HBe血清学转换率的一线选择。