乳腺癌前哨淋巴结活组织检查术再认识

来源：创新医学网推荐

作者：梁忆波

腋淋巴结切除术（axillary lymph node dissection，ALND）是浸润性乳腺癌腋窝处理的标准治疗模式，对其分期、预后和治疗均有十分重要的作用。最近10年出现的前哨淋巴结活组织检查术（sentinel lymph node dissection, SLND）使某些早期乳腺癌患者避免了接受ALND，具有损伤小、恢复快等优点，因而在临床一定范围内得到应用。然而，随着临床应用和研究的深入，人们发现SLND也有一定的局限性，有必要重新对其进行客观的评价。厦门大学附属第一医院乳腺外科高学平

1、前哨淋巴结的概念

前哨淋巴结（sentinel lymph node, SLN）的概念最初由Cabanas在1977年提出，从解剖学角度讲是指收纳某器官或某区域组织淋巴液的第一站淋巴结，从临床角度讲是某器官的某一部位原发肿瘤转移的第一站区域淋巴结，具体到乳腺癌，即为乳腺癌细胞转移的第一站淋巴结。作为有序转移的第一站淋巴结，SLN如无转移，理论上其他非SLN亦应无转移，无须进行ALND。因而应用SLND对于某些早期乳腺癌患者来说是可行的。

2、SLND的方法

2.1利用示踪剂显示SLN根据示踪剂的不同，确定SLN的方法有3种

2.1.1使用蓝染料作为示踪剂。将3～5 mL活性蓝分4点注射至肿瘤或活组织检查腔周围的皮内、皮下及乳腺实质内，5～10 min后作腋窝下部切口，于胸大肌外缘与胸壁交界处，向乳腺尾部分离。显露蓝染淋巴管，并顺其走行寻找距瘤体中心最近和最接近乳腺尾部的蓝染淋巴结，或位于蓝染淋巴链末端尚未被染色的淋巴结即为SLN，切除并送病理组织学检查。目前常用的活性蓝有超级活性蓝、淋巴蓝、Isosulphan蓝、专利蓝V、亚甲蓝和荧光性染料cyalume等，不同染料的效果不同。国外资料显示，生物染料的SLN 检出率为98%，准确率为100%。生物染料示踪法的优点是示踪材料易得，无放射性污染，方法简单、快捷、直观，且费用较低。但须切开腋窝，外科技术要求较高。

2.1.2使用核素标记物作为示踪剂。术前1～6h，按瘤周4 个象限，瘤体表面及深层6 个方位，将放射性标记物分别注入瘤周乳腺组织。术时对腋窝进行淋巴闪烁显像定位标记，并作2～4 cm 小切口，术中利用手持式γ探针探测腋窝部放射性热点，即为SLN 存在部位。目前常用的放射性胶体有99mTc 标记的硫胶体、锑胶体、人血清白蛋白胶体和大分子右旋糖酐等。这种方法创伤小、操作简便、定位准确，且SLN 检出率明显高于染料示踪法。其缺点是离肿瘤较近的SLN 会因放射性对比差异不大而造成遗漏，设备和费用要求均较高，还有放射性污染等。

2.1.3联合使用核素标记物和蓝染料。染料法选择切口较盲目，且染料可很快引流至非SLN，导致假阴性。放射示踪法如原发瘤靠近腋窝，则干扰较大，信噪比下降，难以确定SLN。Albertini 等首先（1996年）报道采用两者联用示踪方法，SLN 检出率由73%提高到92%，准确率100 %。具体做法是术前2～4 h 在瘤周注射99mTc 标记的含硫胶体，术前10～15 min 注射活性蓝5 mL，γ-探头探明位置后切开皮肤，术中结合γ-探头探测和活性蓝示踪确定SLN，所有放射性热点淋巴结或/和蓝染淋巴结均一并切除做活组织检查。此法虽提高了准确率，但操作繁琐，存在放射性污染和费用高等问题。

选择合适的示踪剂进行SLND，其准确率关系到具体手术方式的选择及患者的预后，其临床应用需要外科医生、病理学家和核医学医生协作完成。

2.2 术中SLN癌转移的快速诊断：目前，术中SLN癌转移的快速诊断方法包括以下几种

2.2.1 印片细胞学检查。术中印片细胞学检查是一种简便、快速的诊断方法，不同研究机构对其诊断的敏感性和准确性的报道不同。王永胜统计结果示准确率为92.1 % ，假阴性率为10.0 %，假阳性率为7.1 %，提示印片细胞学检查可以术中快速判断SLN 的病理状态。

2.2.2快速冰冻病理组织学检查。总的来说，术中冰冻快速病理组织学检查可以快速判断SLN的病理状态，有较高的准确性，可以用于指导术中确定手术方式，即是否进行SLND 替代ALND。但快速病理切片较厚，染色效果不佳，尚不能做到与常规石蜡病理完全相符。

2.2.3术中快速免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色检测。正常的淋巴结中通常没有上皮细胞，角蛋白IHC 染色通常有助于发现淋巴结中的上皮细胞，从而有助于发现淋巴结中的微小转移灶。Veronesi等采用的冰冻切片和细胞角蛋白免疫染色法（cytokeratin immunostaining，CKIS） 被认为是一种快速、准确的术中病理检测手段，可提高微小转移癌检出率。术后还应对阴性SLN 进行常规石蜡切片、IHC染色或RT-PCR 复查。复查结果为阳性者，应补做二期ALND 或放射、化学治疗。

3、SLND的病例选择

乳腺癌患者是否行SLND取决于以下几个方面：

3.1 SLND 的准确性随肿瘤体积增加而降低。有报道T1 肿瘤的准确性为100 %，T2为94 % ，其肿瘤平均直径为2.3 cm；而假阴性者其肿瘤平均直径为3.4 cm。再者，乳腺癌肿块越大，体检能触及者，腋淋巴结（axillary lymph node，ALN）转移的可能性越大，亦无需行SLND。SLND 适用于T1 、T2 且临床腋淋巴结触诊阴性，无皮肤浸润或固定，诊断时无远处转移征象的非炎性乳腺癌患者。

3.2多发肿瘤可能不止一条淋巴引流通路，SLND 很容易漏诊，因此，如多发肿瘤之间的距离≥3 cm，则不宜行SLND。

3.3 ALN 转移初期属灶性转移，肿瘤抗原诱导吞噬细胞的活性增加，淋巴结吸收染料功能较高。当淋巴结肿大，肿瘤细胞充满整个淋巴结时，其吸收功能下降或丧失，或淋巴管被癌栓堵塞时，淋巴引流出现改道，SLN 易位，出现假阴性结果。故ALN 触及肿大者不宜行SLND。

3.4此前曾做过乳腺或腋窝较大手术者，其淋巴引流可能已受破坏，已行放疗、新辅助化疗者，其淋巴结转移灶可能已消失，均不宜行SLND。其他如妊娠哺乳期和示踪剂过敏者也不宜行SLND。

4、SLND临床应用的局限性

4.1跳跃式转移　跳跃式转移（skip metastasis，SM）可能是淋巴管解剖变异所致淋巴引流的个体差异，造成SLN阴性而其后的非SLN有转移，其发生率（2%~3%）与染料法SLND假阴性率（3%~5%）相近，因此，SM极可能是SLND假阴性的主要原因。SM与肿瘤原发灶组织学特点有关，并且因为淋巴结结构和生理完整性的破坏，影响了正常的淋巴回流，使回流改道，发生SM，导致假阴性出现。非SLN的SM与其病理组织学特点有关。

4.2微小转移　如果SLN内存在的是刚发生的微小转移（micrometastasis，MM），则常规病理组织学检查尤其是术中冰冻切片极易漏诊，出现病理假阴性。为了发现这些MM，采用连续切片（间隔250～500 μm）和免疫组织化学方法，可发现20%（9%～52%）的MM，进一步降低假阴性率。角蛋白Keratin19（CK-19）是最常见的角蛋白之一，在肿瘤细胞中含量丰富，而在正常淋巴结、正常骨髓和外周血中不表达，其在乳腺癌中呈高表达，可增加微转移的检出率。在快速冰冻切片HE染色检查的基础上，通过抗CK-19单克隆抗体来对SLN微转移进行免疫组织化学检测，两者结合起来对判断SLN的转移情况更加准确，以选择更合理的手术方式。

4.3原位导管癌是否需行SLND　按照肿瘤转移发生理论，乳腺原位导管癌没有突破基底膜，是不会发生转移的，所以一般不需要进行腋窝清扫。至于其是否需要进行SLND 目前尚有一些争议。

4.4 SLN 定位不准确造成的假阴性　利用手持γ 探测仪可以在术中较容易地找到SLN ，但需完成一定数量的病例后才能达到熟练的程度，即所谓学习曲线。另外，肿瘤部位也影响SLN 检出，当肿瘤位于外上象限，特别是靠近腋窝时，由注射点发出的射线会干扰腋窝SLN 的探测，可以通过改为乳晕下注射的方法避免这种干扰，注射同位素与手术间隔时间也影响SLN 探测，一般建议为2～4 h，时间过短，同位素尚未很好聚积，时间过长，同位素衰变，这两种情况均不利于SLN 探测 。

4.5与病理组织学检查相关的假阴性　淋巴结进行常规病理组织学检查的方法为做切片HE 染色。对于SLN，为提高发现转移的概率，Van Diest 等建议以250～500 μm 间隔作间断连续切片，如果加做免疫组织化学检查， 还会进一步提高转移的发现率。所以进行详细的病理组织学检查，可以发现常规检查假阴性SLN 中的转移灶，从而排除假阴性病例，降低假阴性率。

4.6 内乳淋巴结　内乳淋巴结也是第一站淋巴结，特别是位于内侧象限的病变更易发生内乳淋巴结转移，发生转移的肿瘤细胞可以沿内乳淋巴链继续转移到第二、第三水平淋巴结，这样如果只行腋窝SLN 活组织检查就会出现假阴性。Harlow 等报道680 例SLN 活组织检查中34 例发现内乳SLN ，其中3 例有转移。苏逢锡等报道73 例SLN 活组织检查，发生的2例假阴性均与内乳SLN 有关，因此内乳SLN 会在一定程度上造成假阴性。Morrow 等提出以下患者应进行内乳淋巴结活组织检查：

4.6.1患者可能接受化疗；

4.6.2原发肿瘤位于中央区或内侧象限或外侧象限但肿瘤≥2 cm；

4.6.3高度怀疑ALND 转移，淋巴结术中冰冻显示阴性。此建议至今仍然有指导意义，可以确定需要接受辅助化疗或内乳区放疗的患者。资料显示，在SLN检出失败病例中，约80% ～87.5%原发肿瘤位于乳腺中内部，可能是乳房内半和中央区的淋巴引流至内乳淋巴结所致。

5、结语

SLND提供了以最小的损伤来获取乳腺ALN病理资料的新思路，减少了手术并发症，最大限度地满足了患者对形体的需要，提高了术后的生活质量。但假阴性率仍是其应用受限的主要问题，需要通过操作方法与检测技术的不断更新，使其更加完善。同时对于术后免疫组织化学染色的病理组织学检查中发现的假阴性病例，原则上有必要施行二期ALND，但这样就增加了患者的负担。因此，可否用局部放射治疗加全身化学治疗来替代二期ALND也是今后研究的重点。另外，对于SLN阳性患者，可否免除ALND也是在今后工作中需要研究解决的问题。