乳腺癌医生必读的34项研究

中国学者结合实际评点研究意义

日前，爱思唯尔（Elsevier） Oncology STAT网站评选出近年来乳腺癌医生必读（must read）的34项研究，内容涵盖从诊断到治疗的11个方面。中国医学论坛报特邀国内乳腺癌领域相关专家，结合我国情况，对这些研究的价值及其对后续临床实践的影响进行评述。厦门大学附属第一医院乳腺外科高学平

特邀点评专家：

上海交通大学医学院苏州九龙医院 张凤春、徐迎春（研究1-2，基因检测）

美国纽约州立大学 北京世纪坛医院 卢敏（研究3-4，预防/原位癌）

山东省肿瘤医院 王永胜（研究5-6，局部治疗）

北京大学第一医院 段学宁（研究7-8，新辅助化疗）

天津医科大学附属肿瘤医院 张瑾（研究39-15，辅助化疗）

复旦大学附属肿瘤医院 吴炅（研究16-17，辅助抗HER2治疗）

复旦大学附属肿瘤医院 陆劲松（研究18-22及29，辅助及解救内分泌治疗）

中山大学附属肿瘤医院 刘冬耕（研究23-25，解救化疗）

北京大学人民医院 王殊（研究26-28，解救化疗）

中国医学科学院肿瘤医院 袁?（研究30-32，解救抗HER2治疗）

浙江省肿瘤医院 王晓稼（研究33-34，HER2阴性患者的解救治疗）

　　01 21基因RS有助筛选适合辅助化疗的淋巴结阴性、ER阳性者（J Clin Oncol， 2006）

　　21基因复发评分（RS）检测首次将个体化治疗理念用于临床，是基础研究成果应用于临床个体化治疗的有益尝试，在国际学术界引起了不小轰动，相 继获得多部指南的推荐。但考虑到价格昂贵、不同种族间存在遗传异质性、结果来自回顾性研究、只涉及个别化疗方案以及针对的群体比例不足10%等因素，这一 检测尚未在我国得到普遍开展，仍需进一步验证。

　　02 21基因RS有助筛选适合辅助化疗的淋巴结阳性、ER阳性者（Lancet Oncol， 2010）

　　SWOG 8814、TransATAC研究提示，在雌激素受体（ER）阳性、淋巴结阳性患者中，RS同样可预测辅助化疗获益程度。可见，21 基因RS在判断辅助化疗获益方面较传统方法有一定优势，是个体化治疗道路上的有益尝试。通过RS可将低复发风险者从传统治疗中筛选出来，从而避免过度治 疗。但这些仅是初步结果，进一步的研究??前瞻性RxPONDER研究（SWOG S1007）已于2011年1月启动。

　　　03 对于DCIS，保乳术后放疗+ TAM者长期预后佳（J Natl Cancer Inst， 2011）

　　NSABP B17、B24研究结果为保乳手术的广泛开展奠定了基础：对于导管原位癌（DCIS）患者，如果在保乳术后给予放疗和他莫昔芬 （TAM）内分泌治疗，可减少浸润性同侧乳房肿瘤复发并改善生活质量。目前这种治疗方式在欧美国家已相当普及，但在国内因患者的“恐癌心理”而使应用受 限。不过我们相信随着知识的普及和进步，这一术式会逐渐得到大家的认可和接受。

　　04 依西美坦可降低绝经后 女性乳腺癌发生危险（N Engl J Med， 2011）

　　在美国肿瘤科医生的日常实践中，乳腺癌的预防是个重要话题。既往用于乳腺癌预防的药物TAM和雷洛昔芬（已得到NSABP P1、P2证实）均 有一定的缺点。而这项NCIC CTG MAP.3研究则为依西美坦成为新的预防药物提供了依据。但由于多方面原因，预计对比TAM与来曲唑预防作用的 NSABP P3研究未得到美国国立癌症研究所（NCI）的批准。在中国，我们需要考虑如何将这些数据转化到治疗实践中去。相信在不久的将来，乳腺癌的化 学预防将进入中国肿瘤科医生的日常实践。

　　05 对于部分低危老年患者， 保乳术后可免行乳腺放疗（N Engl J Med， 2004）

　　C9343研究证实对于≥70岁的Ⅰ期ER阳性乳腺癌患者，保乳手术后全乳放疗组与非放疗组的生存没有显著差异。该研究后续的中位随访8.2年 的分析及另一项设计类似的研究均验证了以上结果。作为改变临床实践的研究，该论文2004年发表后已被科学引文索引（SCI）引用254次，并作为修订依 据被美国国立综合癌症网络（NCCN）等多部指南和共识选用。这些指南和共识推荐，对≥70岁、临床淋巴结阴性、ER阳性的乳腺癌患者，施行保乳手 术+TAM或芳香化酶抑制剂（AI）治疗而无需行乳腺放疗。

　　06 对于部分SLN阳性者， SLNB生存不劣于ALND（JAMA， 2011）

　　前哨淋巴结活检术（SLNB）已成为临床腋淋巴结阴性乳腺癌腋窝分期的金标准。Z0011研究证实接受保乳术+全乳放疗+全身治疗后 SLN1~2枚阳性的T1/2N0M0者可免除腋窝淋巴结清扫（ALND）。该结果2010年首次报告后即得到2011年圣加仑（St.Gallen）专 家共识的认可，并在正式发表后迅速被SCI引用138次，还被2012版NCCN指南作为Ⅰ级证据对SLN阳性者腋窝处理进行了修订。由于国内SLNB临 床应用尚处于推广和普及阶段，经验丰富、操作规范的单位可考虑对满足上述条件者免除ALND。

　　07 术前治疗可能用于因肿瘤 较大不能手术者的初始治疗（J Clin Oncol， 1997）

　　有关乳腺癌新辅助化疗的探讨已历时40余年，有肯定、争议甚至否定，但我们已从盲动走到了理智。而NSABP B18、B27试验结果为该领域 发展起到了“里程碑”式的作用，并为后续的争论埋下了伏笔。迄今为止，以降期切除、降期保乳为目的的新辅助治疗已得到肯定。如何提高PCR率仍是热门话 题。而NOAH、NeoShere、GeparQuinto等以人表皮生长因子受体2（HER2）阳性者为对象的研究结果证实了新辅助治疗的作用，同时也 提供了新思路，即在寻求PCR的同时，对那些疗效不佳者的关注可能更体现该治疗的优势，而这正是目前辅助治疗所谓的“盲区”，掌控并提高全身治疗反应、消 灭辅助治疗的“盲区”是新辅助治疗的“责任”所在。将来，若能以新辅助治疗方案为依据进行辅助治疗方案的选择，我们在期待的同时，现在应该做些什么？

　　08 术前4周期AC序贯4周期 多西他赛可提高PCR率（J Clin Oncol， 2003）

　　

　　09 长期随访结果证实CMF辅助化疗联合方案疗效（N Engl J Med， 1995）

　　这项CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）辅助治疗乳腺癌患者的随机对照研究的20年随访结果，在证实该方案有效性的同时，更重要的是奠 定了辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用和重要地位，为乳腺癌患者术后常规接受辅助化疗提供了有力的循证医学依据。而到了20世纪90年代末和21世纪初，乳腺 癌的辅助化疗分别进入了蒽环类药物和紫杉类药物时代，CMF方案已不再是乳腺癌的首选治疗方案，但是仍不能否认该研究在验证乳腺癌辅助化疗疗效方面发挥的 重要作用。

　　10 剂量密集方案显著改善转归，序贯方案与同步方案等效（J Clin Oncol， 2003）

　　这项CALGB 9741研究经过中位3年的随访后，除了证实剂量密集方案较常规方案更能改善乳腺癌患者的预后，还发现了序贯方案的意义。该结 果动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌患者，术后辅助化疗应采用每3周为1个周期”的传统观点。之后随访7年的结果也同样验证了这一结果。因此，无论是同步联合 还是序贯治疗，含紫杉醇剂量密集方案都显著优于常规3周方案。这也为今后应用含紫杉醇辅助方案时提供了另一种更有效的选择??剂量密集方案。

　　11 CA完成后序贯4周期紫杉醇 辅助化疗可改善患者总生存（J Clin Oncol， 2003）

　　CA方案是90年代的标准治疗方案之一。本研究目的包括两个：4个周期CA方案（环磷酰胺+多柔比星）的疗效是否会随着蒽环类药物剂量增加或联 合紫杉醇而改变。结果证实了在CA方案后序贯紫杉醇的有效性和安全性，证明紫杉醇联合CA是早期乳腺癌的可选方案之一，奠定了紫杉醇作为早期乳腺癌辅助化 疗用药的基础，为临床上首选紫杉类药物治疗早期乳腺癌提供了理论依据。

　　12 既往被证实降低5年复发率的药物可显著降低15年死亡率（Lancet， 2005）

　　这项针对1985-2000年194项随机对照研究的荟萃分析，明确了全身辅助化疗、内分泌治疗和卵巢切除的合理应用使乳腺癌复发、死亡危险下 降超过50%，且无论是否服用TAM，在治疗后0~4年或5~14年时，化疗所致死亡危险下降比例是一致的，即并不能通过TAM修正。而2012年最新荟 萃分析将上述发现扩大到新的紫杉醇试验中，表明无论是ER状态还是年龄都不是辅助化疗疗效的预测因子。可见，乳腺癌全身辅助化疗和内分泌治疗在很大程度上 降低了乳腺癌的5年、15年复发率和转移率，是乳腺癌术后治疗不可或缺的部分。

　　13 TC方案术后辅助化疗的5年DFS优于标准剂量AC方案（J Clin Oncol， 2006）

　　与众多辅助化疗研究不同，该研究入组了部分腋窝淋巴结阴性者。在此之前，4个周期AC（多柔比星+环磷酰胺）方案是乳腺癌标准辅助化疗方案，没 有任何一个4周期化疗方案被证实优于AC方案。而该研究结果在证实4周期TC（多西他赛+环磷酰胺）方案有效性的同时，还发现对于老年或既往有心脏基础疾 病的患者，TC方案可能是更适宜的治疗选择。正是基于这一结果，2008版NCCN指南在术后辅助化疗章节增加了TC方案。而已于2009年2月发表的该 研究最新随访结果（中位随访7年）与先前结果相似：TC组无病生存（DFS）显著优于AC组。

　　14 标准AC辅助化疗后紫杉醇周疗可改善患者总生存（N Engl J Med， 2008）

　　前期研究结果已经证实了紫杉类化疗方案在乳腺癌辅助治疗中的重要性，而有关这类药物的具体应用选择仍有疑问。本研究就是为了探讨紫杉类药物（包 括紫杉醇和多西他赛）在辅助化疗中的最佳应用方式。结果证实，与标准紫杉醇3周×4个周期方案相比，紫杉醇周疗（每周×12周期）方案和多西他赛3周×4 个周期方案可显著改善患者DFS，且紫杉醇每周×12周期方案还可显著改善患者总生存（OS，P=0.01）；并且，乳腺癌患者从紫杉类药物中的获益与甾 体类受体状态无关。因此，参照这一结果，蒽环类药物化疗后序贯应用紫杉醇每周治疗方案成为乳腺癌术后辅助化疗的标准治疗方案。

　　15 对于≥65岁患者，标准辅助化疗方案优于卡培他滨（N Engl J Med， 2009）

　　在国际、国内研究中，针对老年乳腺癌患者辅助化疗疗效的数据资料相对较少。这项中位随访3年的研究发现，卡培他滨组复发、死亡风险是标准联合化 疗（CMF或AC方案）组的2倍。而且在亚组分析中，对于ER阴性的老年乳腺癌患者，单药方案与联合方案的差异也较大。因此，对于65岁及以上的乳腺癌患 者而言，单用卡培他滨化疗方案治疗早期乳腺癌的疗效不及传统多药联合化疗，尤其对于ER阴性的老年患者。但在该研究中，我们不知对照组是CMF方案还是 AC方案，所以尚无法得知卡培他滨单药方案与CMF方案治疗老年早期乳腺癌的比较结果。

　　16 AC方案序贯曲妥珠单抗+紫杉醇可改善术后转归（N Engl J Med， 2005）

　　NSABP B31、NCCTG N9831研究希望了解辅助治疗阶段，曲妥珠单抗是否可更早地使用，即在化疗期间联用是否能减少复发和死亡风险。这两项研究中，各组化疗方案基本一致，故 美国FDA批准将二者合并进行分析。结果化疗联合曲妥珠单抗显著减少了复发、特别是远处转移的风险，更为重要的是，死亡风险下降了约30%。因为研究组是 在蒽环类化疗后采用曲妥珠单抗与紫杉醇联合给药，故不良反应也是重要观察指标。结果显示，联合组心脏不良事件较对照组增加了3%，且发生这类事件的时间主 要集中在与紫杉醇联用期间。N9831研究中另一个值得关注的问题是，曲妥珠单抗与紫杉醇的联合是应该同时开始，还是应序贯在紫杉醇之后？后续6年的中位 随访发现，曲妥珠单抗与紫杉醇同时开始应用较序贯在紫杉醇之后应用的6年DFS率提高了4.3%（P=0.02）。因此，目前推荐在辅助治疗中，曲妥珠单 抗可与紫杉醇同时开始应用。

　　17 辅助化疗后曲妥珠单抗治疗1年可改善生存（N Engl J Med， 2005）

　　继该研究（HERA）结果公布后，曲妥珠单抗治疗1年后续随访结果显示出降低复发风险方面的优势，这也是既往20年间辅助治疗领域非常令人鼓舞 的进展，堪比他莫昔芬（TAM）。后续2年随访数据表明，曲妥珠单抗1年治疗能带来总生存（OS）方面的显著获益，而4年随访数据也证实获益显著且持续， 但1年、2年治疗有何差异，目前还无相关报道。后续3.6年随访报道证实，曲妥珠单抗1年治疗组心脏不良事件发生率仍较低。

　　18 阿那曲唑对绝经后早期患者有效（Lancet， 2002）

　　ATAC研究后续中位随访120个月的结果显示：阿那曲唑组无病生存（DFS）得到显著改善，但OS无差异。作为最早探索乳腺癌术后起始应用芳 香化酶抑制剂（AI）辅助治疗的试验，ATAC为AI进入辅助治疗提供了重要的循证医学证据，使5年AI成为乳腺癌术后辅助内分泌治疗的标准方案，并被写 入所有乳腺癌治疗指南。另外，该试验同时证明AI与TAM联用的效果不佳，不应作为推荐的乳腺癌内分泌治疗方案。

　　19 2~3年TAM后依西美坦治疗可改善DFS（N Engl J Med， 2004）

　　该试验（IES）是一项显示辅助内分泌治疗采用TAM转换为AI较TAM有生存优势的大型国际多中心随机临床研究，提示对于早期乳腺癌患者，与 TAM 5年治疗相比，2~3年TAM治疗后转换为依西美坦治疗（共5年）的DFS更优，且患者耐受良好。因此，本研究结果为服用TAM的患者接受AI转 换治疗方案提供了有力的循证医学证据，使得这一转换用药策略成为乳腺癌辅助内分泌治疗的新标准，并被写入各大乳腺癌辅助治疗指南。

　　20 AI初始及序贯辅助治疗模式的尝试（N Engl J Med， 2005）

　　该研究中位随访8年的转换性分析发现，与单用来曲唑相比，来曲唑序贯TAM治疗和TAM序贯来曲唑治疗有相似的疗效。作为比较TAM、AI相互 转换与AI疗效的研究，BIG 1-98研究首次回答了已争论很久的“AI是序贯模式佳还是初始模式佳”的问题，使得AI初始治疗及其与TAM序贯治疗的 内分泌辅助治疗模式被写入美国国立综合癌症网络（NCCN）等指南，对于内分泌治疗策略的制定有着重要影响。

　　21 TAM 5年后来曲唑治疗可改善DFS（J Natl Cancer Inst， 2005）

　　MA.17试验结果使乳腺癌辅助内分泌治疗时间超越了5年的标准界限。特别是对于淋巴结阳性并具有高复发风险的雌激素受体（ER）阳性患者，可 从延长内分泌治疗时间中获得更大益处。这项试验首次为后续强化的内分泌治疗策略提供了证据，证明了AI可以使乳腺癌患者通过后续强化辅助治疗而受益。这一 治疗策略也因此被写入了NCCN指南，对于内分泌治疗新策略的产生和制定具有重要的影响。

　　22 荟萃分析证实5年TAM的长期益处（Lancet， 2011）

　　TAM用于乳腺癌内分泌治疗已有30年历史，该分析发现，在ER阳性患者中，5年TAM治疗是独立于孕激素受体（PR）状态、年龄、淋巴结状态 及化疗的独立预后因素。但ER阴性者不能从TAM中获益或获益甚微。该分析肯定了TAM在ER阳性患者治疗中的地位，5年TAM辅助治疗可明显降低15年 复发率、死亡率，使得5年TAM目前仍是辅助内分泌治疗的重要选择，仍被各大指南所推荐，尤其对于绝经前激素受体阳性者。

　　23 XT成为蒽环类治疗失败MBC重要选择（J Clin Oncol， 2002）

　　与传统联合化疗相比，多西他赛可改善无进展生存（PFS）和OS，是蒽环类方案失败后最有效的单药。XT（卡培他滨+多西他赛）至今仍是乳腺癌一线联合化疗的主要方案。但研究没有将其与单药序贯进行比较，而实际上单药序贯疗效与其相当，且安全性更好，更适合转移性乳腺癌（MBC）的姑息治疗。在 10年后的今天，对于姑息化疗更强调治疗获益与安全性及生活质量的平衡，根据分子特征和病情需要（肿瘤负荷、进展快慢、症状轻重、有无危及生命的临床状 况）确定联合化疗或单药序贯化疗已成为共识。

　　24 紫杉醇、多柔比星联合与序贯模式的比较（J Clin Oncol， 2003）

　　该研究比较了联合化疗与序贯单药化疗的疗效和安全性。结果显示联合组较单药序贯组提高了客观有效率（ORR），但患者生存时间并没有显著延长， 生活质量改善也不明显。研究认为联合化疗并不都优于单药，特别是在改善生存方面。而且由于MBC的不可治愈性，单药序贯模式可能是更好的选择。这项研究无 论在当时还是今天都有很重要的意义，对乳腺癌姑息性化疗方案由强调联合、提高有效率到注重生存时间和生存质量，甚至注重患者选择意愿的共识形成起到了重要 的推动作用。

　　25 白蛋白结合型紫杉醇成为MBC治疗重要进步（J Clin Oncol， 2005）

　　白蛋白结合型紫杉醇是白蛋白包被的纳米紫杉醇微粒，该剂型可减少过敏反应，增加治疗剂量，提高疗效，减少不良反应。这项随机对照临床试验，在没 有用过紫杉类或紫杉类辅助治疗结束1年后出现转移的患者中，对白蛋白紫杉醇与原研药物溶剂型紫杉醇进行了比较，结果显示前者显著提高了ORR，而且在没有 预防过敏的情况下，未发生严重的过敏反应。这项技术是细胞毒药物研发的重要进展，提供了一种新的思路和方向，不仅改善了紫杉醇的毒性效益比，也为今后其他 细胞毒药物的尝试提供了依据。

　　26 Eribulin可改善多重治疗后MBC患者OS（Lancet， 2011）

　　根据该研究结果，eribulin先后获得美国FDA和欧盟认证，用于既往接受过蒽环类和紫杉类治疗MBC的三线治疗。该研究有一些独到之 处：①虽然因MBC患者预后差而鲜有研究以OS为主要研究终点，但该研究有所突破并显示了生存益处；②对照组未选择固定药物或方案，而是根据医生选择而 定，比较真实地反映了临床现状；③入组患者99%接受过紫杉类和蒽环类治疗，73%接受过卡培他滨治疗，接受过中位4线治疗，这种情况与临床实际非常接 近，因此该研究结果对临床实践有很好的指导作用。

　　27 紫杉类周疗较3周疗法对MBC更有效（J Clin Oncol， 2008）

　　紫杉类剂量密集疗法在辅助治疗、新辅助治疗、解救治疗中均有广泛应用。NCCN指南推荐的AC-T（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类）均为2周或 单周的剂量密集疗法。在解救治疗领域，尽管本研究在设计上略有瑕疵，但其结果表明了紫杉醇单周方案在有效率（RR）和PFS上均优于3周方案。有趣的是， 紫杉类药物剂量密集方案的获益均较一致地出现在紫杉醇而非多西他赛治疗中，提醒大家在临床应用时应加以注意。

　　28 吉西他滨对蒽环类治疗失败MBC有益（J Clin Oncol， 2008）

　　GT（吉西他滨+紫杉醇）是一个大家熟知的经典解救方案。据此研究结果，美国FDA批准其作为蒽环类治疗失败MBC的一线方案，2005年被写 入NCCN指南。但须注意的是，研究并未对联合与序贯模式进行比较，目前还没有证据证明前者优于后者。另外，因研究启动较早，入组患者均为辅助治疗蒽环类 失败者，无法评估既往用过紫杉类患者。此外近年来，多项大规模随机对照临床试验证实了密集紫杉醇方案的疗效，而本研究采用的是紫杉醇3周方案，GT方案与 密集方案相比是否依然有优势，联合方案中单周应用紫杉醇是否有更佳的疗效，仍有待进一步的研究。

　　29 非甾体类AI失败者氟维司群与依西美坦等效（J Clin Oncol， 2008）

　　对于芳香化酶抑制剂（AI）失败的晚期患者，临床上并无标准治疗。氟维司群的出现提供了新选择。一系列试验证实，对于他莫昔芬治疗失败者，氟维 司群与阿那曲唑疗效相当，而对于非甾体类AI失败者，氟维司群与甾体类AI依西美坦疗效相当。另外，大剂量氟维司群（500 mg）疗效更优。但如何选择 剂量、如何选择合适的患者还需更多的研究提供更丰富的证据。无论如何，新的有效药物的诞生，总是能够给患者带来新的希望。

　　30 曲妥珠单抗使HER2阳性者一线化疗增效（N Engl J Med， 2001）

　　当年，该研究引起了巨大轰动，奠定了抗HER2靶向治疗联合化疗的基础，也成为多部乳腺癌" target="_blank">乳腺癌治疗指南的制定依据。曲妥珠单抗联合化疗的明确相加或 协同作用，被后期多项研究证实，直至曲妥珠单抗成为HER2阳性乳腺癌" target="_blank">乳腺癌患者的标准治疗，改变了患者预后和治疗规范。不过，研究显示出的曲妥珠单抗联合蒽环 类药物明显增加心脏方面不良反应的结果，强烈提示在曲妥珠单抗联合化疗的方案中应避免与蒽环类药物的联用。

　　31 拉帕替尼对曲妥珠单抗耐药者显效（N Engl J Med， 2006）

　　转移性乳腺癌最终会对曲妥珠单抗产生耐药。该研究为这个问题找到了答案。拉帕替尼与曲妥珠单抗有不同的作用机制和耐药性。该项研究也成为继曲妥 珠单抗应用于临床以来的重大进展，为曲妥珠单抗耐药的患者提供了更多治疗选择。此后的多项研究亦显示，在抗HER2靶向治疗失败后，继续采用抗HER2靶 向治疗的患者优于停用靶向治疗者。拉帕替尼联合卡培他滨成为曲妥珠单抗耐药后的标准治疗之一。

　　32 两种靶向药物联合后PFS显著改善（J Clin Oncol， 2010）

　　作用机制不同的两种抗HER2靶向治疗的联合是否能较单一靶向药物有更强的对抗曲妥珠单抗耐药的作用？这是继拉帕替尼被证实具有对抗曲妥珠单抗 耐药性之后，提出的又一问题。该研究为曲妥珠单抗耐药者提供了又一有效且耐受佳的方案，尤其是对于那些已经历多程化疗者，可有不含化疗药物的选择。更重要 的是，研究开创了两个靶向药物联合治疗乳腺癌的先河，自此多项研究开始致力于不同组合的疗效和不良反应。

　　33 一线紫杉醇中加入贝伐珠单抗可延长PFS期（N Engl J Med， 2007）

　　2005年，根据E2100令人振奋的中期结果，美国FDA接受了贝伐珠单抗治疗进展期乳腺癌进入加速审批程序的申请。2007年，该研究最终 结果公布。作为抗血管生成药物首次在晚期乳腺癌患者中获得PFS的大幅改善，FDA对总生存（OS）改善寄予厚望。2008年初，尽管OS期未显著延长， 高血压、出血等副作用增加，FDA仍在争议中批准了贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗进展期乳腺癌适应证，由此埋下了日后备受质疑和争议的种子。

　　34 一线多西他赛中加入贝伐珠单抗可改善PFS（J Clin Oncol， 2010）

另一关键性AVADO研究与E2100一样，仍未显示出在OS方面的优势。在审阅了连同RIBBON-1在内的三项关键研究后，美国FDA咨询 委员会于2010年7月20日以12对1的比例建议撤销贝伐珠单抗治疗乳腺癌的适应证，并于2011年11月18日，正式宣布撤销贝伐珠单抗治疗乳腺癌的 适应证批准，由此燃起了在缺乏OS获益的情况下，PFS等指标的显著改善能否作为替代终点来预测乳腺癌患者生存获益的争论。