乳腺癌易感基因：BRCA1和BRCA2

    乳腺癌是发达国家妇女最常见的恶性肿瘤之一，据估计2007年全球有130万乳腺癌新发患者，有超过46万的患者死于乳腺癌，在英国每12位妇女中就有一位可能患乳腺癌。中国近年来乳腺癌发病率高居女性恶性肿瘤的首位，并以3%以上的速度逐年递增，保守估计全国每年有4万多妇女死于此病。但其发病机制目前尚不清楚，主要归纳为遗传易感性、内分泌失调、通过哺乳传染病毒颗粒等。研究者认为大约5%的乳腺癌是由于基因突变引起的，其中乳腺癌易感基因brca1和brca2与乳腺癌发病的关系较为密切，研究证实，brca1突变者40岁以前发生乳腺癌的概率高达19％。brca1基因在不同地区和种族中的突变不尽相同。厦门大学附属第一医院乳腺外科高学平
    1995年，科学家首次克隆乳腺癌和卵巢癌敏感基因brca1和brca2。这两个基因能编码具有多重功能的蛋白，其突变表型往往具有诱发乳腺癌和卵巢癌的趋向。目前所知brca1和brca2与同源重组、dna损伤修复、胚胎生长、转录调控等均有关。其中，尤以两者在dna损伤修复、同源重组和转录调控中的功能最为显著和重要，因为这些功能的确定将有助于探讨和阐明brca1和brca2的肿瘤抑制功能及其机理，这正是近年来癌症学家致力于研究brca1和brca2的目的所在。
    brca1定位于人类17号染色体q21。以常染色体显性遗传方式遗传，并有很高的外显率。自1990年hall等发现与家族性乳腺癌相关，1994年被miki等人用定位克隆技术成功克隆和分离后，国内外学者对其进行了广泛而深入的研究。brca1长约100 kb，含24个外显子。其基因产物是1863个氨基酸所构成的磷酸化蛋白质，相对分子量约200000。
    brca1是调控g/m期关键点的调控因子，是激活chkl激酶所必需的，而后者对dna损伤时诱导g/m 期阻滞起重要作用。同时，brca1 还控制了cdc25c和cdc2/cyclin b1激酶蛋白的表达、磷酸化以及胞内定位的调节，这两种蛋白对细胞周期过程中g/m期的顺利进行起重要作用。brca1在有丝分裂期定位于中心体，并且与中心体的重要组成成分γ-微管蛋白相互作用。p53也能反过来抑制brca1的表达，借此达到稳定自身的作用。野生型的brca1还能诱导凋亡并且抑制雌激素依赖性转录通路，该通路与乳腺上皮细胞增生有关,基因突变后抑制作用减弱而致病。此外野生型的brca1还能调节前列腺素的活性。
    brca2基因在1994年由wooster等发现，定位于13号染色体q12。全基因组dna长约70kb，其中编码区含有10987bp，且富含at（约64％），其基因序列与brca1无明显关系。brca2由27个外显子组成，其中第11个外显子长约4932bp，mrna长约10.2kb，编码的brca2蛋白含3418个氨基酸。
    正常brca2蛋白位于细胞核内,参与dna 的修复。在细胞周期的扩增期的表达方式和brca1相似,即在静止期的细胞中检测不到该基因的转录。在快速增殖的细胞中brca2 mrna的表达明显增多,且表现出细胞周期依赖性,在g0期和g1早期是低的,在g1/s期分界时达到高峰。这些结果表明brca2对于细胞生长的调节有着重要作用。许多研究表明：brca2蛋白与遗传性乳腺癌、卵巢癌及范康尼氏贫血症的发生具有密切关系，猜测其与双链dna损伤修复有关，但具体作用模式与机制仍不清楚。
    目前, brca1、brca2与乳腺癌之间的密切关系已经受到越来越广泛的重视,研究也日趋深入。brca1、brca2与家族遗传性乳腺癌的高度相关性已经毋庸置疑。通过对brca1的检测，可以反映乳腺癌的发生发展，也可筛检出乳腺癌、卵巢癌及其他相关恶性肿瘤的高危人群，利于该类疾病的早期诊断治疗。虽然brca2抑癌作用的具体机制、途径尚未明了，但是通过对brca2检测，可以早期发现乳腺癌及其他几种恶性肿瘤，如前列腺癌、卵巢癌等，并可选择合理有效的治疗方案。
    研究还表明，或可通过检测上述两种基因突变，进行预防性的外科手术或化学药物预防。并且，据最新报道（lancet 2010;376:235-244），一种新型的口服多聚adp核糖聚合酶olaparib能诱导brca缺陷的细胞合成致死，可用于brca1或brca2突变的晚期乳腺癌女性，最常见的药物相关的不良反应事件为疲乏、恶心、呕吐和贫血。而低剂量组最常见恶心和疲乏。该研究为brca缺陷的乳腺癌的个性化治疗提供了依据。