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- 作者:张付峰|发布时间:2014-11-08|浏览量:1347次
热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)又称为应激蛋白,是在高热、缺血、缺氧和其他应激条件下由变性蛋白诱导产生的,它与细胞的许多生理、病理过程密切相关。热休克蛋白有很多成员,又分别构成好几个家族,已知的HSPs包括HSP100/105、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP及泛素等,这些蛋白大多数是按它们的分子量命名的。研究已经证明HSP对中枢神经细胞具有保护作用,但随着分子生物学和分子遗传学的进展,越来越多的热休克蛋白基因被克隆。其中HSP22、HSP27和HSP60等基因的突变已被发现能导致多种神经遗传病。我们就这几种与神经遗传病关系密切的HSP基因及其相关基因以及他们与疾病的关系作一综述。
1、HSP22与dHMNⅡ,CMT2L
2000年,Charpentier等在人的胎盘cDNA文库中克隆了5个cDNAs,因为他们在雌二醇的诱导下表达都增加10倍以上,因此命名为雌二醇诱导的基因1-5(E2-inducedgenes,E2IG1-5)。其中E2IG1定位于12号染色体,编码196个氨基酸,这些氨基酸包含了一个与HSP20家族成员都具有的高度保守HSP-α晶体蛋白区相同源的中心区,且与HSP27有54%的序列是同源的,表明E2IG1是小分子HSP家族的成员之一。2001年,Kappe等克隆了人的HSP22基因,并发现其至少含有3个外显子。HSP22基因在全身组织广泛表达,其中在骨骼肌、心脏和胎盘表达较高。其功能可能与轴突的转运、细胞骨架的调节有关,或与其他小分子热休克蛋白相互作用。
现已发现HSP22基因突变与远端型遗传性运动神经病Ⅱ型(distalhereditarymotorneuropathytypeⅡ,dHMNⅡ)和腓骨肌萎缩症2L(Charcot-Marie-Toothdiseasetype2L,CMT2L)型有关。dHMN又称为远端型脊肌萎缩症(distalspinalmuscularatrophy,dSMA)或Charcot-Marie-Toothdisease(CMT)的脊肌萎缩型(脊髓型CMT),是一组由于脊髓前角运动神经元退行性变引起对称性的肌无力和肌萎缩,常成年起病,病程一般缓慢发展。多数呈常染色体显性遗传(AD),也可呈常染色体隐性(AR)或X连锁隐性遗传(XR)。到目前为止,dHMN已定位9型,其中5型疾病基因已被克隆,分别为HSP22基因突变导致dHMNII型,甘氨酰tRNA合成酶基因(glycyltRNAsynthetasegene,GARS)或BSCL2基因突变导致dSMAV型,Dynactin1基因(DCTN1)突变导致进行性发展的下运动神经元病(progressivelowermotorneurondisease,PLMND),HSP27基因突变导致远端型遗传运动神经病(distalhereditarymotorneuropathy,dHMN),免疫球蛋白μ结合蛋白2基因(immunoglobulinμ-bindingprotein2,IGHMBP2)突变导致伴呼吸困难的脊肌萎缩症(spinalmuscularatrophywithrespiratorydistress1,SMARD1)。1996年,Timmerman等[11]通过全基因组扫描将dHMNⅡ型其定位于12q24,随后又相继排除了区间内的18个基因,并克隆了一个重叠群,于2004年应用筛选候选基因的方法在dHMNⅡ型家系内发现HSP22基因的两个突变位点A421G和G423C,并证实了这些突变与疾病表型共分离,从而克隆了dHMNⅡ的致病基因。
CMT又称为遗传性运动感觉性神经病(hereditarymotorandsensoryneuropathy,HMSN),是一组临床和遗传异质性均很明显的周围神经系统疾病。根据临床和电生理特征,CMT分为两型:CMT1型(脱髓鞘型),NCV减慢(正中神经运动传导速度<38m/s),神经活检示广泛的节段性脱髓鞘和髓鞘增生形成“洋葱头”样结构;CMT2型(轴突型),NCV正常或轻度减慢(正中神经运动传导速度>38m/s),神经活检示轴索变性,而极少有脱髓鞘改变。2004年,Tang等将一个大的遗传了7代的CMT2型家系的致病基因定位于12q24,并命名为CMT2L型,随后应用候选基因克隆的方法在其疾病基因区间内排除了26个候选基因,结果发现HSP22基因第2号外显子存在K141N突变,该突变与疾病表型共分离,成功克隆了CMT2L型的疾病基因。
HSP22又称为HSPB8,属小分子热休克蛋白超家族中的一员,由3个外显子组成,跨越约16kb,编码1个由196个氨基酸组成的小分子热休克蛋白,在C端有一个保守的α晶体蛋白区,其分布十分广泛,参与调节机体的多种生理生化过程,它也具有“分子伴娘”的功能,能陪伴其他蛋白质分子防止过热等损伤时蛋白质的不可逆聚集。小分子HSP具有抗凋亡和细胞保护的特性,在一些神经变性疾病中表达经常上调。αA晶体蛋白的表达可以促进晶状上皮细胞的生长和抵御应激状态,而在αA晶体蛋白内的R116C突变可以降低应激引起的晶状上皮细胞凋亡的保护作用,从而导致先天性的白内障。αB晶体蛋白在肌肉发育过程中通过抑制Caspase-3蛋白水解而起负性调节凋亡的作用,αB晶体蛋白的R120G突变与结蛋白相关肌病(desmin-relatedmyopathy,DRM)有关,DRM主要表现为大量的桥粒斑聚集。小分子HSP可以相互作用形成同型或异型的低聚体,HSPB8可与它自身或其他小分子HSP如cvHSP(HSPB7)、MKBP(HSPB2)和HSP27(HSPB1)等相互作用。K141N错义突变位于HSPB8的α晶体蛋白区中间部分,目标赖氨酸残基是高度保守的氨基酸,对α晶体蛋白结构和功能的维持是很重要的。HSPB8可能参与调节HSPB1的活性,HSPB8的K141N和K141E突变并未破坏其与HSPB1之间的相互作用,反而增强了他们之间的相互作用,引起聚集物增多,这提示这些突变起到功能获得的作用,引起轴突转运障碍和细胞骨架的调节失调,从而引起运动神经元死亡或轴索变性,导致dHMN或CMT2L。
2、HSP27与CMT2F,dHMN
1986年,Hickey等克隆了编码部分HSP27蛋白的镰状细胞cDNA,并发现此cDNA编码的HSP27蛋白与哺乳动物的α晶体蛋白(α-Crystallins)在序列上很相似,HSP27蛋白几乎有20%的残基易于磷酸化,在体外转录实验中HSP27基因能够产生一个2.2Kb的转录本。1990年,Carper等从人类热休克A549肺癌细胞中克隆了HSP27的cDNA,这个完整的HSP27基因编码205个氨基酸残基,其中193个氨基酸残基与Hickey等的相同,有12个氨基酸残基不同主要在C端,Carper等认为他们的HSP27蛋白的C端与Hickey等的不同可能是在测序中人为误差所致。
2001年,Ismailov等将一个遗传了6代的CMT2F型家系通过全基因组扫描定位于7q11-q21。CMT2F型一般在15~25岁之间发病,表现为对称性逐步进展的下肢无力和萎缩,伴足下垂和弓形足,病情发展几年后出现上肢的无力和萎缩,严重者发展成爪形手,在疾病的早期即出现腱反射减退或消失,一般伴有四肢轻到中度的感觉障碍,病程进展15~25年后出现功能障碍,但很少影响寿命。2004年,Evgrafov等在Ismailov等报道的家系及另外一个CMT2F家系中发现了HSP27基因两个错义突变S135F和R136W,而在200个正常人中未检测到此突变,从而证实了HSP27与CMT2F型表型共分离,表明HSP27即为CMT2F的致病基因。同时,Evgrafov等受比利时Irobi等的启发,HSP22能引起dHMN,于是他们在115个远端型HMN中进行了HSP27的突变分析,结果在4个dHMN家系中发现了HSP27基因4中不同的突变,分别为R127W、S135W、T151I和P182L,这些突变均与dHMN表型共分离,从而证实HSP27基因突变也可引起dHMN。
HSP27又称为HSPB1(heat-shockproteinbeta-a),为小分子量HSP20家族中的一员,定位于7q11.23,含有3个外显子,跨越约1689bp,编码205个氨基酸残基,全身组织均有表达,在神经系统的表达较高。Wyttenbach等[16]应用Huntington病的细胞模型证实HSP27为polyQ介导细胞凋亡的抑制因子,与HSP40和HSP70相比,HSP27抑制polyQ介导细胞凋亡但并不抑制polyQ的聚集。α晶体蛋白由αA和αB晶体蛋白两个亚单位组成,他们可以自身或与其他晶体蛋白形成低聚体。Fu等发现αA晶体蛋白(或αB晶体蛋白)可与β-B2或γ-C晶体蛋白相互作用,但相互作用的强度只是αA和αB晶体蛋白之间的1/3。HSP27与αB晶体蛋白之间的相互作用也显示了此特性。试验已经证实N端和C端对αA晶体蛋白的自身相互作用很重要,但只有C端对αB晶体蛋白的自身相互作用重要。2004年,Evgrafov等在CMT2F和dHMN患者中发现5个不同的突变,其中4个位于HSP27-α晶体蛋白区,1个位于HSP27蛋白的C端。他们通过试验证实转染的突变HSPB1神经元细胞较野生型的HSPB1神经元细胞稳定性下降,HSP27基因S135F突变影响神经丝的装配而导致dHMN。
3、HSP60与SPG13
HSP60基因编码分子伴娘蛋白家族中的一员,属于线粒体蛋白,在先天性免疫系统中发挥信号分子的作用;HSP60蛋白在蛋白的折叠和装配中起着重要的作用。在不同种属的HSP60的结构中,目前研究最详细的是E.coli中的HSP60(GroEL)和其辅助因子GroES,E.coli中的GroEL和GroES,他们与人类HSP60及HSP10在结构和功能上有密切的同源性。GroEL是含14个亚基的圆柱体,由两个含7个亚基的环状物组成,每个亚基的分子量为60kD,两个环间的内腔是非折叠多肽的结合部位。GroES是一个由7个10kD亚基构成的七聚体,每个亚基含有一个由两个β-发夹(β-hairpin)结构构成的β-环(β-barrel)结构。在生理条件下,GroEL和GroES构成了两种依赖ATP的复合物,一种是GroES分子结合在GroEL圆柱体的一端构成非对称结构,另一种是两个GroES分子分别结合在GroEL圆柱体的两端构成对称结构。通过电子显微镜和图像分析研究证实GroEL这种结构的变化严格的依赖于两个环间的信号传递。通过这种环间的信号传递可引起ATP依赖的GroES从GroEL的一个环上释放或当一个环结合了GroES后,另一个环对GroES的结合力显著的降低。
遗传性痉挛性截瘫(hereditaryspasticparaplegia,HSP或SPG)是一组具有明显临床和遗传异质性的神经系统变性疾病,按临床表现可分为单纯型和复杂型,单纯型只表现为进行性双下肢肌张力增高和无力,复杂型合并脊髓外损害,如肌肉萎缩、精神发育迟滞、共济失调、多发性神经病、视神经萎缩、视网膜色素变性、耳聋、锥体外系等症状。多数呈常染色体显性遗传(AD),也可呈常染色体隐性遗传(AR)或X-连锁隐性遗传(XR)。2000年,Fontaine等将一个常染色体显性遗传的SPG13定位于2q24-q34。此型SPG的特点为四肢腱反射均增高但大部分病人没有巴氏征,功能障碍较严重。2002年,Hansen等将编码人类线粒体伴侣蛋白的HSP60基因定位于2q33.1,随后,他们在Fontaine等定位的SPG13型家系内进行HSP60基因的突变检测,结果发现了一个错义突变V72I,并发现此突变与疾病表型共分离,从而证实了HSP60即为SPG13的致病基因。
HSP60又称为HSPD1(heat-shock60kDaprotein1),含有12个外显子,编码573个氨基酸残基,在全身组织均有表达,主要定位于细胞内的线粒体,是一类进化上高度保守的蛋白质家族,在DNA和蛋白质水平,结核杆菌、大肠杆菌、肺炎衣原体及其它细菌的HSP60之间有大于95%的同源性,甚至在人类的HSP60与细菌的HSP60(GroEL)之间也有超过55%的同源性。HSP60主要功能是维持肽链的伸展状态,并协助跨膜转运,加速正确的肽链折叠和装配;生理状态时协助多肽或蛋白质的正确转位、折叠和装配,起“分子伴侣”的作用;在应激状态下,HSP60过表达或异位表达,作为一种自身抗原被免疫系统识别,诱发机体的保护性免疫应答,也可作为一种信号分子,在信号转导中发挥作用。人类HSP60与大肠杆菌GroEL相比,HSP60的缬氨酸72就相当于GroEL的缬氨酸74。Xu等研究E.coli的GroEL晶体结构发现缬氨酸74位于GroEL赤道部的HelixC端,埋于GroEL单体的保守结构区域,这意味着缬氨酸74部位的氨基酸发生改变比其他部位发生改变会导致更严重的结果,这也可能是HSP60错义突变V72I引起SPG13发病的原因。
4、结语
总之,目前已经发现越来越多的热休克蛋白基因与神经系统遗传病有关,对热休克蛋白及其相关基因的研究,已引起了研究者们的注意。而以热休克蛋白有关的基因为突破口,无疑将对与其有关的神经系统遗传性疾病的发病机制、诊断、遗传咨询及治疗的探讨提供一条可行的途径。
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