高尿酸血症和痛风的诊疗策略

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痛风临床表现为高尿酸血症和尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现关节畸形、肾功能不全。痛风常伴发肥胖、高血脂症、糖尿病、高血压以及脑血管病疾病等。北京垂杨柳医院泌尿外科谷现恩
　　痛风分为原发性和继发性两大类。除1%左右的原发性痛风由先天性酶缺陷引起外，绝大多数发病原因不明。继发性痛风由其他疾病如肾脏病、血液病所致，或由于服用某些药物、肿瘤放化疗等多种原因引起。

1  临床分期

   从高尿酸血症到痛风分为4个阶段：痛风前期、早期、中期和晚期。当然，痛风患者存在明显个体差异，因此发展过程也不尽相同。

1.1  痛风前期  即无症状的高尿酸血症期，指不曾有过痛风性关节炎的临床症状。仅仅表现为血尿酸的升高，很多患者是在例行血液检查时偶然发现的。

1.2  痛风早期  即痛风性关节炎的急性发作期，表现为健康男性突发某个关节红肿热痛，甚至行走困难。在急性关节炎发作消失后，关节可完全恢复正常，无功能障碍，但可反复发作。在这个阶段，一般不会有痛风石形成，也无明显的肾脏病变，肾功能正常。

1.3  痛风中期  由于急性痛风性关节炎反复发作，造成关节出现不同程度的骨质破坏及功能障碍，形成慢性痛风性关节炎。同时可出现皮下痛风石、肾结石和肾脏的病变，肾功能基本正常或轻度减退。

1.4  痛风晚期  表现为明显的关节畸形和功能障碍。皮下痛风石增多、体积增大，甚至破溃析出白色的尿酸盐结晶。肾脏损害进一步加重，肾功能明显减退，可出现氮质血症和尿毒症。

2  临床表现

按照痛风的自然病程可分为急性期、间歇期、慢性期。
2.1  急性期  以急性关节炎为主要表现。第一次发作在第一跖趾关节者占60%。

2.1.1  促发因素  85%患者能找到促发因素，如饮食如度、局部外伤、体力或脑力劳动过度、受冷潮湿、过度激动、感染、外科手术及某些药物应用(如丙磺舒、利尿剂、皮质激素、汞剂、酒石酸麦角胺)等。

2.1.2  前驱症状  第一次发作较为突然，发病前可无任何先兆。以后发作时70%患者有前驱症状。如局部不适感、下肢静脉曲张、头痛、失眠、易怒、疲劳、不能胜任工作、腹胀、嗳气、便秘或腹泻、肾绞痛发作等。

2.1.3  发病时间和部位  急性关节炎第一次发作多数起始于凌晨1～2点钟，94%在单个关节，远端关节占90%。首次发作多为单关节炎，60%～70%首发于第一跖趾关节，在以后病程中，90%患者反复该部受累。足弓、踝、膝关节、腕和肘关节等也是常见发病部位。

表现为凌晨关节痛而惊醒、进行性加重、剧痛如刀割样或咬噬样，疼痛于24～48小时达到高峰。关节局部有红、肿、痛、热、静脉曲张，触之痛剧，酷似急性感染，至白天可主诉症状好转，但局部体征反而加剧。第二天凌晨疼痛重新加剧，局部皮肤由红色转为紫蓝色，有凹陷性水肿。首次发作的关节炎多于数天或数周内自行缓解。全身情况和局部体征发展平行。可伴有全身表现，如发热、头痛、恶心、心悸、寒战、不适并伴白细胞升高，血沉增快。
2.2  间歇期  即两次发作之间的一段无症状静止期。大多数病人一生中反复发作多次，某些患者发作一次后从未再发。多数患者发作间隔时间为六个月至一年。少数患者间隔时间可长达5～10年。但间歇期长短差异很大，随着病情的进展间歇期逐渐缩短。如果不进行防治，每年发作次数逐渐增多，症状持续时间延长，以致不能完全缓解，且受累关节增多，少数患者可有骶髂、胸锁或颈椎等部位受累，甚至累及关节周围滑囊、肌腱、腱鞘等处，症状越来越不典型。

2.3  慢性期  慢性期的主要表现为痛风石、慢性关节炎、尿路结石及痛风性肾病。

尿酸盐反复沉积使局部组织发生慢性异物样反应，沉积物周围被单核细胞、上皮细胞、巨噬细胞包绕，纤维组织增生形成结节，称为痛风石。痛风石多在起病10年后出现，是病程进入慢性的标志，可见于关节内、关节周围、皮下组织及内脏器官等。痛风石的典型部位在耳廓，也常见于足趾、手指、腕、踝、肘等关节周围，隆起于皮下，外观为芝麻大到鸡蛋大的黄白色赘生物，表面皮肤菲薄，破溃后排出白色粉末状或糊状物，经久不愈，但较少继发感染。当痛风石发生于关节内，可造成关节软骨及骨质侵蚀破坏、增生、关节周围组织纤维化，出现持续关节肿痛、强直、畸形，甚至骨折，称为痛风石性慢性关节炎。
3  肾脏病变
　　肾脏病变的发生与长期高尿酸血症有关。肾脏病理检查几乎均有损害，大约1/3患者在痛风病程中出现肾脏症状。尿酸性肾病发病隐匿，在无明显症状时，肾脏本身就已经有了病理改变。随着病情的发展，肾功能损害更加明显。
3.1  急性尿酸性肾病  多见于继发性高尿酸血症，如肿瘤放疗化疗后，血、尿尿酸突然明显升高，大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管、肾盂、输尿管，造成广泛严重的尿路阻塞，表现为少尿、无尿伴恶心呕吐，尿中可见大量尿酸结晶和红细胞，血尿素氮和肌酐升高，甚至出现急性肾功能衰竭。

3.2  慢性尿酸性肾病  又称痛风肾，伴有长期反复发作的痛风性关节炎及痛风石。尿酸盐结晶沉积于肾组织，特别是肾髓质和锥体部，可导致慢性间质性肾炎，使肾小管变形、萎缩、纤维化、硬化，进而累及肾小球血管床。表现为肾小管浓缩功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水肿、高血压，晚期肾功能不全等。

3.3 尿酸结石  尿中尿酸浓度增加，可在尿路中形成尿酸结石，在痛风患者中总发生率在20%以上，且可能出现于痛风关节炎发病之前。较小者呈沙砾状随尿排出，可无症状；较大者可梗阻尿路，引起肾绞痛、、肾积水、血尿、肾盂肾炎等。纯尿酸结石，X线常不显影(阴性结石)，少部分与草酸钙、磷酸钙等混合可显示结石阴影。

4  并发症

痛风常合并下列并发症与伴随症。

4.1  高脂血症  痛风病人中有75%～84%合并高甘油三酯血症。甘油三酯升高程度与血清尿酸含量升高呈正相关。

4.2  肥胖  痛风病人平均超重18%～30%，新近研究发现，血清尿酸盐含量随着人体体表面积的增加而升高。痛风与肥胖并存与摄食超量有一定联系，高尿酸血症与肥胖亦呈正相关。

4.3  高血压病  痛风病人有40%～50%合并高血压病，更多病人则伴有波动性高血压。通常多在急性痛风性关节炎发作后血压开始升高，年龄常在40岁以后。高血压病人中高尿酸血症发病率显著高于一般人群，在未治疗的高血压病人中约占58%。

4.4  糖尿病  痛风合并显性糖尿病占3%～35%，糖耐量降低占21%～73%。反之，在糖尿病病人中有0.1%～9%患有痛风性关节炎，2%～50%病人有高尿酸血症。有人认为，肥胖可诱发高尿酸血症和高血糖，故将肥胖、痛风、糖尿病定为三联症。

5  诊断标准

高尿酸血症和痛风的诊断主要依靠临床表现、血尿酸水平、查找尿酸盐结晶和影像学检查。
5.1  高尿酸血症的诊断标准  尿酸是人体内嘌呤类化合物分解代谢的最终产物。正常人无嘌呤膳食时，随尿排出的尿酸量是恒定的，这是因为体内嘌呤的合成与分解速度处于相对稳定状态，所以尿酸的生成与排泄速度也较恒定。正常人血清中尿酸含量，男性平均为339μmol/L(5.7 mg/dl)，女性平均为256μmol/L( 4.3 mg/dl)。当血尿酸水平男性超过417μmol/L(7.0 mg/dl)、女性超过387μmol/L(6.5md/dl)时，即为高尿酸血症。

高尿酸血症为痛风发生的最重要的生化基础。但是，在血尿酸水平持续增高的患者中，仅有10%左右罹患痛风，大多为没有症状；而少部分痛风患者在急性关节炎发作期血尿酸水平却在正常范围，这些都说明痛风发病原因较为复杂，也说明高尿酸血症和痛风是应该加以区别的两个概念。

5.2  急性痛风性关节炎的诊断标准  关于急性痛风性关节炎，目前多采用1977年美国风湿病学会的标准(见表1)或1985年Holmes标准(见表2)进行诊断。
　　表1.急性痛风关节炎的诊断标准(1977)

1．关节液中有特异性尿酸盐结晶。

2．用化学方法或偏光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶。

3．具备以下12项(临床、实验室、X线表现)中6项者：
⑴急性关节炎发作在1次以上；
⑵炎症反应在1天内达高峰；
⑶单关节炎发作；
⑷患病关节皮肤呈暗红色；
⑸第一跖趾关节疼痛或肿胀；
⑹单侧第一跖趾关节受累；
⑺单侧跗骨关节受累；
⑻可疑痛风石；
⑼高尿酸血症；
⑽关节不对称性肿胀(X线证实)；
⑾无骨质侵蚀的骨皮质下囊肿(X线证实)
⑿关节炎发作期间时关节液微生物培养阴性。

　　

表2.Holmes标准(1985)

具备下列1条者：
　　1．滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象
　　2．关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶
    3．有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者

 

5.3  肾脏损害  根据典型的痛风表现，结合血尿酸增高、尿尿酸增加，尿液分析呈间质性改变，可确立尿酸性肾病诊断。肾脏损害患者最初表现为夜尿增加，继之尿比重降低，出现血尿，轻、中度蛋白尿，甚至肾功能不全。此时，应与肾脏疾病引起的继发性痛风相鉴别。原发性尿酸性肾病患者，血尿酸/血肌酐比大于2.5，以尿酸升高为突出，且伴有痛风性关节炎史，高尿酸血症出现于氮质血症之前。而肾脏疾病引起的继发性痛风患者，血尿酸/血肌酐比小于2.5，且氮质血症出现在高尿酸血症之前。引起尿酸性尿路结石则以肾绞痛和血尿为主要临床表现，X线平片大多不显影，而B超或CT检查则可发现。对于肿瘤广泛播散或接受放化疗的患者突发急性肾衰，应考虑急性尿酸性肾病，其特点是血尿酸急骤升高。
5.4  鉴别诊断

    痛风需和多种疾病相鉴别，如风湿性关节炎、类风湿关节炎、化脓性关节炎丹毒、蜂窝织炎、足拇趾滑囊炎、骨性关节炎、肾小球肾炎、假性痛风等。

5.  治疗方案及原则

　　治疗痛风的目的是：①迅速控制痛风性关节炎的急性发作；②预防急性关节炎复发；③纠正高尿酸血症，以预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害；④手术剔除痛风石，对毁损关节进行矫形手术，以提高生活质量。
5.1  饮食控制  应采用低热能膳食，避免高嘌呤食物，保持理想体重。含嘌呤较多的食物主要包括动物内脏、沙丁鱼、蛤、蚝等海味及浓肉汤，其次为鱼虾类、肉类、豌豆等，而各种谷类制品、水果、蔬菜、牛奶、奶制品、鸡蛋等含嘌呤最少。严格戒饮各种酒类，每日饮水应在2000ml以上。

5.2  急性痛风性关节炎的治疗  卧床休息、抬高患肢，避免负重。暂缓使用降尿酸药物，以免引起血尿酸波动，延长发作时间或引起转移性痛风。秋水仙碱可抑制炎性细胞趋化，对制止炎症、止痛有特效。应及早使用，大部分患者于用药后24小时内疼痛可明显缓解。关于非甾类抗炎药(NSAIDs)，通常开始使用足量，症状缓解后减量。最常见的副作用是胃肠道症状，也可能加重肾功能不全，影响血小板功能等。活动性消化道溃疡者禁用。糖皮质激素通常用于秋水仙碱和非甾类抗炎药无效或不能耐受者。

5.3  间歇期和慢性期的治疗  旨在控制血尿酸在正常水平。降尿酸药物分为两类，一类是促尿酸排泄药，另一类是抑制尿酸生成药，二者均有肯定的疗效。为防止用药后血尿酸迅速降低诱发急性关节炎，应从小剂量开始，逐渐加至治疗量，生效后改为维持量，长期服用，使血尿酸维持在327μmol/l(5.5mg/dl)以下。

5.3.1  促尿酸排泄药  包括丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等，其抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，以利尿酸排泄。由于大多数痛风患者属于尿酸排泄减少型，故适用于肾功能正常或轻度异常、无尿路结石及尿酸盐肾病患者可选用下列排尿酸药，但用药期间同时服用碱化药物，如碳酸氢钠、碱性合剂等，并嘱大量饮水，增加尿量。如尿液过碱，可形成钙质结石。

5.3.2  抑制尿酸生成药  目前只有别嘌醇一种，其抑制黄嘌呤氧化酶，阻断黄嘌呤转化为尿酸，减少尿酸生成。用于尿酸产生过多型的高尿酸血症，或不宜使用促尿酸排泄药者，也可用于继发性痛风。　　5.4  肾脏病变的治疗  除积极控制血尿酸水平外，碱化尿液，多饮多尿，十分重要。对于痛风性肾病，在使用利尿剂时应避免使用影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂、速尿、利尿酸等，可选择螺内酯(安体舒通)等。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺兼有利尿和碱化尿液作用，亦可选用。降压药物可用血管紧张素转化酶抑制剂，避免使用减少肾脏血流量的β受体阻滞剂和钙拮抗剂。对于尿酸性尿路结石，大部分可溶解、自行排出，体积大者可体外碎石或手术治疗。对于急性尿酸性肾病，除使用别嘌醇积极降低血尿酸外，应按急性肾功能衰竭进行处理。对于慢性肾功能不全可行透析治疗，必要时可作肾移植。

5.5无症状高尿酸血症的治疗  对于血尿酸水平在535μmol/L(9.0mg/dl)以下，无痛风家族史者一般无需用药治疗，但应控制饮食，避免诱因，并密切随访。反之应使用降尿酸药物。如果伴发高血压病、糖尿病、高血脂症、心脑血管病等，应在治疗伴发病的同时，适当降低血尿酸。

6  预后

　　高尿酸血症和痛风如能及早诊断，遵循医嘱，大多数患者如同正常人一样饮食起居、工作生活。慢性期患者经过治疗，痛风石可能缩小或溶解，关节功能可以改善，轻度肾功能损害也可以纠正。30岁以前出现初发症状的患者，预示病情严重。发生尿酸性或混合性尿路结石者可并发尿路梗阻和感染。尿酸盐肾病主要表现为肾小管间质病变，也可影响肾功能。

有的患者仅仅停留在高尿酸血症期，终生都无痛风性关节炎症状；有的患者有几次急性痛风性关节炎的发作后再没有复发；有的患者进入痛风中期，但经过长期治疗，病情稳定而不再发展；有的患者进入痛风晚期，最终出现肾功能衰竭或其他严重并发症。也有的患者只出现关节炎症状而无肾脏损害；或以肾脏损害为主，而无明显的关节病变和痛风石。伴发高血压、糖尿病或其他肾病者，如未经治疗可进一步导致尿酸排泄障碍，这不仅可加速关节内的病理进程，同时也使肾功能进一步恶化而危及生命。