完全性雄激素阻断治疗

完全性雄激素阻断治疗（complete androgen blockade,CAB）是指用外科或药物去势抑制睾丸的雄激素产生，同时用雄激素拮抗剂减弱肾上腺源激素。

一、激素依赖性前列腺癌发生生理基础：山东中医药大学附属医院泌尿外科王卫东

男性激素95%由睾丸分泌??睾酮是血循环中强效雄激素，睾酮与白蛋白及特异性的载体蛋白（睾酮结合蛋白）紧密结合，仅3%呈游离型，游离型的睾酮可被动弥散入前列腺细胞浆中，被5a-还原酶转化为DHT，在细胞浆中DHT与受体蛋白结合，再与核染色质中的DNA结合，产生几种影响前列腺细胞功能的蛋白质。另外，肾上腺分泌作用较弱的雄激素??雄烯二酮、睾酮、DHEA、DHEA-S等激素，与血清蛋白完全结合，对前列腺组织的影响不大。

二、完全性雄激素阻断治疗机理：

1、抑制垂体的促性腺激素释放，抑制睾丸睾酮的产生??药物去势，；

2、双侧睾丸切除术，除去睾酮的主要来源??手术去势；

3、直接抑制类固醇激素的产生；

4、抑制靶组织中雄激素的作用。去势后，血清睾酮浓度下降95%，前列腺组织中DHT浓度仅下降60%。

三、完全性雄激素阻断治疗药物及作用机理；

1、阻断内分泌轴：

（1） LHRH促效剂（LHRH-agonists,促黄体释放激素类似物）:

1982年jacobi首先应用LHRH促效剂，是一种肽类激素，竞争性地同垂体前叶LHRH受体结合，从而抑制黄体生成素（LH??作用于睾丸间质细胞，使之分泌睾酮）分泌，阻断睾丸睾酮的产生，达到去势目的。应用LHRH促效剂初期（1-2w）有flare up 效应（急骤恶化）：表现为用药后不久，血中睾酮一过性升高，引病情恶化，联合应用雌激素或抗雄激素药物可缓解。

jleuprorelide enantone(醋酸亮丙瑞林)  1mg/d（3.75mg/次） 皮下注射 1/4w

k goserelin acetate(zoladex，醋酸考舍林) 3.6mg/次 皮下注射1/4w

l buserelin acetate  500mg  皮下注射 1/8h或1.2mg/ d，分6次滴鼻方式

m其它（D-6-多氨基酸Gn类似物；ICI-118630；AY-25650；Nafarelin）

(2) LHRH拮抗剂(LHRH-antagonist):

SB-75: 直接阻断垂体-性腺轴，临床未见应用。

2、直接抑制雄激素合成的药物：

   抑制雄激素合成中所需的一种或几种酶的活性。

（1）咪唑类衍生物：

  jketoconazole（酮康唑）：合成的咪唑类衍生物，抑制细胞色素P-450依赖酶（17，20碳链裂解酶和17-羟化酶），以减少雄激素合成；阻断睾丸和肾上腺内睾酮的合成，24-48h去势水平，适用药物快速抑制睾酮。400mg  3/d  24-48h去势。

kliarozole: 300mg  bid

(2)aminoglutethimide(氨基导眠能、氨基哌酮、氨基苯乙哌啶酮)：

阻滞胆固醇转化为孕烯醇酮而抑制皮质类固醇的合成，抑制前列腺素合成的作用，250 mg  2/d。

类似于药物性肾上腺切除术，500-1000 mg/d。

对既往内分泌治疗失败有效，需加皮质激素（氢化可地松 40 mg/d）

（3）suramin(苏拉明)：

一种治疗锥虫病药，受体水平阻断垂体促性腺激素对睾丸的作用，阻止垂体分泌促性腺激素，生长因子拮抗剂。

（4）安体舒通：

抑制肾上腺和睾丸微粒体细胞色素P-450及17-羟化酶而抑制激素，100 mg /次。

3、抗雄激素药物

   抑制靶器官中睾酮及DHT与雄激素受体的结合。

（1） 甾类抗雄激素药物（类固醇型）：

j雌激素类药物：

j-jDiethylstilbestrol(DES、乙烯雌酚): 3 mg/d ，7-21 d后去势。机理：j反馈抑制垂体的促性腺激素分泌； k增加血中性激素结合蛋白水平。

j-kDiphosphate steilbestrol(二磷酸乙烯雌酚): 4 mg/d ，连5 d。

j-lEstramustine(磷酸雌氮芥)

j-m溴乙酸乙烯雌酚（HL286）

j-n马雌激素（premarin）

k孕激素类药物：

k-jmedroxyprogesterone acetate(安宫黄体酮、醋酸甲地孕酮、MPA)：中枢和外周抗雄激素作用。200mg/d

k-kcyproterone acetate(环丙氯地孕酮、醋酸氯羟甲烯孕酮、CPA)：抑制间质细胞分泌睾酮。250mg/d

k-l mogestrol actate(醋甲孕酮):与DHT受体竞争性结合，阻断5a-还原酶，120mg/d

k-m chlormadinone acetate(醋酸氯地孕酮、CMA)

（2） 非甾类抗雄激素药物（非类固醇型）：

在靶组织上阻止雄激素的吸入和阻止雄激素与细胞核的结合，而不影响睾酮转化为DHT，从而抑制依赖激素的肿瘤细胞生长。最大优点为保持患者性功能。

jflutamide（缓退瘤、氟他胺、氟硝苯丁酰胺、FLU）：主要是通过抑制睾酮的摄取或阻止睾酮或双氢睾酮与细胞核受体结合。250mg  tid

knilutamide：与flutamide相比优点：半衰期长（56h），每日仅服1次，300 mg；不需要在体内转化成其它基因后起作用。

lcasodex（康士德、bicalutamide、比卡鲁米特）：唯一最新的周围选择性非甾体类抗雄激素制剂；长效；易吸收；某些被flutamide刺激而突变的AR可被之抑制，Lncap细胞生长抑制，一种强有力的AR拮抗剂，与AR的亲合力要比flutamide强4倍。200mg/d

manandron(RU-23908): 抑制DHT受体的核易位，减少靶组织中雄激素的总摄入量。

4、5a-还原酶抑制剂：

  选择性抑制II型5a-还原酶，阻止睾酮向DHT转化。

jfinasteride保列治

kSKF-105657复合物

l6MP（6-亚甲基孕酮）非可逆性抑制剂

四、完全性雄激素阻断治疗方案：

1、药物去势： 1983年labrie提出LHRH促效剂和非类固醇型雄激素拮抗剂联合应用。

具体有（1）leuprorelide enantone(醋酸亮丙瑞林)  1mg/d（3.75mg/次） 皮下注射 1/4w  + flutamide 250mg o.p. 3/d 与对照组leuprolide + 安慰剂；（2）goserelin acetate(zoladex，醋酸考舍林) 3.6mg/次 皮下注射1/4w + flutamide 250mg o.p. 3/d 与对照组双侧睾丸切除术； （3）buserelin acetate  500mg  皮下注射 1/8h或1.2mg/ d，分6次滴鼻方式+ anandron(RU-23908)； （4）nilutamide  300mg/d 1月后改为150mg/d + 双侧睾丸切除术与对照组睾丸切除术+安慰剂。

2、手术去势: (1)、双侧睾丸切除术+肾上腺切除；(2)、双侧睾丸切除术+抗雄激素；(3)、抗雄激素+雌激素；