-
- 肖延风主任医师
-
医院:
西安交通大学第二附属医院
科室:
小儿内科
- 新生儿得了败血病可以治愈吗
- 儿童肥胖小常识
- 性早熟与饮食的关系
- 生长发育相关疾病义诊通知
- 内分泌干扰物对儿童青春期发育的...
- 性早熟治疗期间 家长应该注意哪...
- 那些情况提示可能有性早熟呢?
- 性别和生长激素的疗效有关系吗?...
- 生长激素(GH)对男孩青春期性...
- 身材矮小儿童为什么需要做一系列...
- 生长激素可以调节卵泡发育
- 生长激素缺乏症诊断的新方法
- 怎样判断孩子是否还能长高?
- 能够帮助孩子长高的运动
- 如何在家中正确测量身高--儿童...
- 冬天孩子长得慢 家长应该怎么办
- 导致矮小的原因有哪些?
- 陕西省快乐成长-矮小儿童夏令营...
- 矮小、肥胖义诊通知
- 那些矮小适合生长激素治疗?
- 正常儿童生长发育的三个阶段
- 怎样才知道生长激素注射治疗是否...
- 激素治疗过程中患者需知
- 如何上传高质量检查片子
- 性早熟或矮小症患者就诊后注意事...
- 注射生长激素治疗矮小症的疑虑
- 影响孩子身高的三大坏习惯
- 生长激素治疗矮小症的用法
- 矮小症和性早熟儿童饮食注意事项
- GH治疗对儿童期起病的GHD成...
- 影响孩子身高的后天因素
- 注射生长激素治疗中的疑虑--家...
- 注射生长激素治疗中的疑虑---...
- 在瑞典应用生长激素治疗SGA和...
- 儿童期肥胖与心血管风险因子对成...
- 生长激素缺乏(GHD)儿童常伴...
- 2005年儿童身高体重标准表(...
- 2005年儿童身高体重标准表(...
- 运动对GH-IGF轴的影响(文...
- 许多父母不知如何解读儿童生长曲...
- 婴儿期开始应用rhGH的GHD...
- 生长激素可用于6岁以下出生时小...
- 心理社会环境不良可致儿童生长迟...
- 性早熟的问题
- 生化检验显示矮小儿童和青少年钙...
- 特发性矮小的定义与治疗难题
- 暴饮暴食可快速抑制生长激素分泌...
- 重组人生长激素治疗可改善生长激...
- 生长激素代替治疗能改善生长激素...
- 西安交通大学第二附属医院儿科小...
- 高剂量重组人生长激素治疗青春期...
- 调节长骨生长板发育的生长因子和...
- 儿童肥胖与2型糖尿病相关疾病的...
- 肥胖儿童的“交通灯饮食”
- 环境内分泌干扰物对青春发育和生...
- 环境内分泌干扰物是什么?它们从...
- 睡眠对孩子生长的重要性
- 生长激素制剂的发展历程
- 关于骨龄
- 关注肥胖男孩外生殖器发育
- 遗传性矮小症好治吗
- 用生长激素治疗的安全性
- 什么是特纳氏综合征
- 我女儿需要用生长激素吗?
- 关注孩子长高,家长不能等待
- 警惕儿童性早熟
- 孩子身材矮小的真正原因
- 两种不同剂型重组人生长激素在体...
- 肥胖危害知多少?-----儿童...
- 孩子学习压力过大可影响身高发育
- 性早熟诊治指南
- 三大坏习惯影响孩子长高
- 身材矮小多数情况下也是病
- 矮小必须科学治疗,切勿轻信广告...
- 矮小症、性早熟儿童饮食睡眠等注...
- 孩子身材矮小 早发现早治疗
- 生长激素治疗 ISS儿童达终身高:剂量依赖性证据--译文
- 作者:肖延风|发布时间:2011-04-03|浏览量:1498次
Growth Hormone(GH) Treatment To Final Height In Children With Idiopathic Short Stature: Evidence For A Dose Effect.(生长激素治疗特发性矮小(ISS)儿童达终身高:剂量依赖性证据)西安交通大学医学院第二附属医院小儿内科肖延风
作者:Jan M.WIT, et al. 出处: 美国儿科杂志 2005年
摘要:
•试验设计:随机、开放、平行对照的多中心临床试验特发性矮小(ISS)儿童,分为三组:第一组患者予以0.24mg/kg/w的GH剂量 治疗;第二组患者在第一年予以0.24mg/kg/w的剂量治疗,其后治疗期间为0.37 mg/kg/w的剂量;第三组患者的治疗剂量为 0.37 mg/kg/w
•试验目的:比较两种不同剂量的生长激素(GH)对ISS患者终身高和治疗最初两年生长速率的影响。
•观察时间:平均治疗6.5年。主要评估指标:生长速率和终身高。
结论:起初的治疗效果对获得最理想的种身高非常重要,本研究显示,将0。37mg/kg/w作为起始治疗剂量,可使更多ISS患者治疗后的终身高达到正常范围。GH在提高儿童生长速度及终身高上有剂量依赖性。无明显剂量相关的不良事件,0.37mg/kg/w治疗不加快ISS患儿骨成熟和青春发育。
很多儿童患有明显的身材矮小症,但原因不明。 激发试验生长激素(GH)反应正常,因此被称为特发性身材矮小症也称之为非GH缺乏性身材矮小症。研究显示,特发性身材矮小症患者给予GH治疗后, 在治疗第一年生长速率增加最显著,在其后几年内促增长效果有所下降24。GH的治疗剂量为0.17到 0.70 mg/kg/week不等,生长速率的增加似乎受剂量和给药频率的影响6。
尽管有超过30个研究发现GH的治疗对特发性身材矮小症儿童具有显著的促增长效应,但很少有研究对患者的终身高做出评估,并且终身高在不同的研究之间存在一定的差异7。将发表于1985年-2000 年的有关文献做一荟萃分析,发现GH的治疗能显著增加成年身?,在4项对照研究中成年身?增长幅达5-6 cm,在8项非对照研究中成年身高增长幅约为4 cm24。一项随机对照实验显示经GH治疗后的ISS女孩身高较预测身高高了3.5 cm,平均成年身?较对照组高了7.5 cm。
本研究是一项随机、观察剂量反应的研究,开始于1988年并招募了来自10个国家的儿童。在治疗初期的2-4年,GH对大部分患者生长速率和身高标准差积分的剂量反应效应已有报道25,在荷兰患者已有终身高数据。此外,免疫功能青春发育时间和生长情况27以及生活质量的影响28在这些小样本研究中已报道。这里,我们综合报道了本项研究中GH 治疗的长期效果和安全性相关数据,显示通过采用剂量和持续时间适当的生长激素治疗,大多数特发性矮小症儿童的最终身高测值位于正常成人身高范围内。
1、研究方法
1.1参加本项目的患者来源
这项多中心的研究共纳入了来自10个国家的239 名儿童(奥地利、芬兰、法国、德国、希腊、以色列、荷兰、挪威、西班牙和英国)。所有儿童均是特发性 身材矮小症患者,定义为:身高低于正常人群平均 身高(参照英国标准)2个标准差(SD)以上29,骨龄女性<10岁或男性<12岁3 (参照Tanner Whitehouse II (TW2)方法),生长速率低于同年龄组第25百分位- 使用英国身?标准的原因是在该研究设计时英国身高标准属于最完善的身高标准系统。所有的儿童均处于青春前期 Tanner分期I期),但年龄至少5岁31-32。标准激发试验在各个研究中心当地实验室检测,血浆GH的最大值均?于20 mU/L(约10 ug/L)。患者甲状腺功能正常或正进行适合的替代治疗,无器质性原因引起的生长不足,无原发性骨病,慢性疾病或畸形综合征等病史。然而,有宫内发育迟缓 (n = 33)和Russell-Silver综合征(n = 4)病史的患者没有被排除出本研究。该研究方案经伦理委员会审核并通过。在进行任何与研究相关操作时,研究者均获得了儿童、父母或监护人的知情同意。
1.2 研究设计
该研究为随机、开放、平行和剂量反应性研究, 分为三组,分为生长速率评估期(观察时间为2年)和 终身?延伸评估期两个阶段。研究开始时,239例患者随机接受3种不同剂量的重组人GH(Humatrope®, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Ind)治疗,分为3组:(1) 024 mg/kg/week (n = 78);(2)治疗第一年为0.24 mg/kg/week,其后为 0.37 mg/kg/week(0.24- 0.37)(n = 78);(3) 0.37 mg/kg/week(n=83)。
治疗2年期为生长速率评估期,对身高、生长速率和骨龄进行评估。生长速率评估期结束后,173例患者进入延续期,继续给予生长速率评估期第二年相同的GH剂量治疗。 这其中,有50例患者在延续期治疗至达到终身高。 治疗时间以年数计算-从治疗的开始到最后一次研究随访结束为止。
身高的测量采用Harpenden stadiometers (Holtain, Crymych, Great Britain)仪器进行,每次随访身高的数值需同一人在同一诊室经过四次测量最后取其平均值。由单中心(Institute of Child Health,London,UK)数据读取员根据TW2标准读取骨龄M。根据TW2评定的基线骨龄,使用Ckeulich- Pyle33评估法计算预测终身高。由一名读取者(Dr G. Gilli, Olgahospital, Stuttgart, Germany)使用 Greu- lich-Pyle评估法参照TW2确定的骨龄和X光片进行,并经线性回归完成计算,男性的公式为Greulich- PyIe = 0.9945X TW2-0.5560; r"= 0.997,女性为 Greulich-Pyle=0.9873 X TW2-0.4377; r"= 0.993。 使用其它方法来评估0.5〜18岁男性和女性的预测终身高,两种方法之间显示为类似的强相关性34。我们使用Bayley-Pinneau"方法估算了患者基线预测身高,因为这些患者的骨龄处于某一范围内有必要进行这一预测。安全性评估来自患者任何不适体验的报告,不管是否可能与GH治疗有关,并且这些不 适发生在患者获得知情同意书后。此外,在每次随 访时均留取空腹血标本以检测葡萄糖和糖化血红蛋白。
1.3统计分析
我们定义了如下人群:(1)完全随机化治疗人群(n=239): 所有患者随机予以3种不同剂量中任意一种进行治疗。不考虑他们是否接受任何的治疗;(2)完成2年生长速率评估期的人群 (n=209),所有随机完成2年生长速率评估期治疗方案的患者;(3)达到终身?的人群(n=50);接受药物治疗至达到终身高的患者(指生长速率已降低到<2.0 cm/year的患者)。
每位患者的靶身高(经性别因素校正后的中位父母身高)根据父母的身高通过标准的方法进行了估算36。身高SDS的计算基于Prader生长标准进行 该标准考虑到了目前大多数高质量的身高标准,并且合理的代表了整个欧洲人群的身高情况。我们分析了各组内身高相对基线的变化值,使用的方法为无效假设T检验,无效即认为该变化为零。组间差异的比较根据相关统计模型中的3型平方和完成。
完成2年生长速率评估期治疗的人群中,对0.24 mg/ kg/ week和0.37 mg/ kg/week不同剂量组生长速率的差异进行协变量分析作为最主要的有效性分析。 在达到终身高的治疗人群中,各组间终身高 SDS的差异我们使用一般线性模型分析,如果患者有预测身?基线值则经过预测身高基线值SDS校正后进行比较(n=26),如无相关数据则直接进行比较 (n = 8)。
我们对最终和最后观察到的身高SDS进行意向-治疗分析,我们完成2年生长速率评估期治疗的人群进行改良的意向- 治疗分析和对完全随机化治疗人群进行意向-治疗分析,并特意尽早使用一般线性模型。此外,我们对完全随机化治疗人群的最终观察身?SDS进行了两项非参数分析:以基线预测身高SDS为协变量的秩检验和普通的Wilcoxon-Mann-Whitney检验。
完成2年生长速率评估期治疗的人群,平均终身 高SDS使用重复测S模型与处于10~18岁人群身高 SDS的数值进行拟合以估算。该模型可用于各个剂量组不同的生长方式。该模型包括性别和年龄(年龄以最接近的年份为准)的分类变量以及基线身高SDS 和基线预测身高SDS的连续变量。交互变量包括基线年龄X治疗,性别X年龄组,治疗X年龄组。 0.24 mg/kg/week和0.37 mg/kg/week不同剂量组间的终身高治疗效果差异采用最小二乘方拟合18岁 平均身高SDS的结果评估。
青春期启动的分析使用生存分析(Kaplan-Mei- er)的方法在不同性别间分别进行。为分析青春期进展速率,在研究期间进入青春期的患者(Tanner分期 II期)也纳入本研究。我们收集了进入青春期以后前四年的数据。青春期进展速率采用重复测量分析的 方法评估。假设同一患者的观察值随着时间的推移 而下降。使用Tanner分期、骨龄和睾丸容积以评估 反应性变量。
我们分析了完全随机化患者人群的安全性数据。 各剂量组间不良事件发生频率的比较采用Fisherexact检验。组间葡萄糖和糖化血红蛋白水平比较采用T检验。除非有特殊说明,所有的结果均表示为均数土标准误的形式,所有分析P值小于0.05被认为结果具有统计学意义。所有的分析结果均包括三个剂量组。然而,因为0.37 mg/kg/week和0.24 mg/kg/week 剂量组之间的比较更主要,因此,为便于清晰表述,有些涉及到巾间剂量组的比较已被略去。
2、结果
239例患者开始GH治疗,其中209例完成初始2 年生长速率评估期治疗,其后有50例患者继续治疗直至达到终身高。作出停药决定的主要理由是患者、 研究者或患者监护人的因素(n = 134, 56%)。9例 (3.8%)患者认为治疗效果不佳而停药,3例(1.3%)患者因发生不良事件而停药。其他停药原因包括:失访、违反研究方案或治疗依从性差。不同剂S:组的停药 原因和停药时间均无显著差异。
2.2.生长速率数据
完成2年生长速率评估期治疗后,0.37mg/kg /week剂量组患者生长速率显著高于0.24 mg/kg /week或0.24 ?0.37 mg/kg/week剂量组。从基线开始到2年的时间点,0.37 mg/kg/week(n = 71)剂量组患者的平均生长速率从4.4±0.1增加到8.4士 0.2 cm/year,显著高于0.24 mg/kg/week(n=68)剂量组(4.2±0.1 to 7.5±0.2 cm/year)(治疗差异=0.8cm /year; P=.003)和0.24?0.37 mg/kg/week(n=66)剂量组(4.5 ±0.1 to 7.6 ±0.2 cm/year)(治疗差异=0.9 cm /year; P=.001) 。
2.3终身高数据
不同剂量组间治疗时间无统计学差异。达到成年身高人群在测量终身高时的平均年龄:0.24 mg/kg/week剂量组为 18.1 士 2.1岁,0.24 ? 0.37 mg/kg/week剂量组为 17.7士 1.5岁, 0.37 mg/kg/week剂量组为17.8±1.7岁。平均治疗时间为6.5年,并且平均年龄达到18岁时,不同剂量组间(0.24 mg/kg/week对0.37 mg/kg/week)终身高SDS的平均效应差异为0.57士0.25 SDS(3.6 cm; P = .025)。不同组间在骨龄增长速率和青春期的起始与进展无显著性差异。
因为多数患者在达到成年身高之前即终止治疗, 所以对完成2年生长速率评估期治疗的人群和完全随 机化治疗人群进行额外的分析以检验GH剂量相关效应的稳健性。在完全随机化患者人群中进行两项非参数意向-治疗分析也证实0.37 mg/kg/week剂量组表现为较高的身高SDS(协方差秩检验,P=.001 ; 和Wilcoxon-Mann-Whitney检验,P=.0004)。在研究期的各年份,0.24 mg/kg/week和 0.37 mg/kg/week剂量组身高SDS的差异在未达到成年身高人群和达到成年身高人群之间持平或大于达到成年身高人群,证实达到成年身高人群剂量相关的治疗效果不能由脱落偏倚来解释。此外, 0.37 mg/kg/week剂量组平均身高SDS值在第3年 到第6年间与达到成年身高人群和未到成年身高亚群持平。
组内分析显示,每个剂量组治疗获得的身高SDS(终身高SDS减基线身高SDS)均显著增加: 0.24 mg/kg/week剂组为 1.55±0.14 SDS,0.24? 0.37 mg/kg/week剂量组为 1.52±0.27SDS,和 0.37 mg/kg/week剂量组为 1.85 士0.20 SDS(T检验 结果为P<.001,无效假设认为均值等于零)。0.37 mg/kg/week剂量组的患者的终身高接近于他的遗传身高潜能,虽然终身高和靶身高之间显著的统计学差异(-1.3土 1.2 cm; P = .288)。
总体的治疗效果由终身高和基线预测身高间的差异来评价,在0.24 mg/kg/week组该差值为5.4士 0.9 cm,在0.37 mg/kg/week组则为 7.2 ±1.7 cm 。在 0.24 mg/kg/week剂量组,71 %的终身高SDS数值在正常范围内;而在0.37 mg/kg/week剂量组,94%的终身高SDS(除外一例患者)处于正常范围内。这例患者的最终身高SDS低于正常,在治疗期内身?SDS获得值约1 SDS。
2.4 安全性
共有162例患者报道不良事件各组间无显著差异。最主要的不良事件为儿童共同的状况, 较频繁的为感染(18.0%)、咽炎(14.2%)和流感样综合征(10.5%)。31例患者报道有严重的不良事件,但多数为个案报道如常规儿外科手术程序(如阑尾切除术) 和外伤住院。3例患者因为非预知的不良反应而停药,研究者认为很有可能与试验治疗有关。该不良事件是:(1)一例16岁的男性儿童患者,在使用剂量为0.37 mg/kg/week的GH治疗 5.3年时,因一次?痫发作过程倒地导致股骨头滑脱住院,该患者曾有癫痫症发作史;(2)?例13岁的女性儿童在使用剂量为0.24 mg/kg/week的GH治疗8.4年后,发生糖耐量受损,糖化血红蛋白为6.3%(参考范围:2.0%-6.0%)以及口服糖耐S:试验2小时血糖 >11 mmol/L(>198 mg/dL)(?年后糖化血红蛋白恢复正常);(3)?例12岁男性儿童在使用剂量为 0.24 mg/kg/week的GH治疗6.5年后,发生腹内结缔组织性小细胞肿瘤,并有三方分化趋势(肌肉、上 皮和神经内分泌)。尽管进行了手术和化疗,该患者在停药后4年死亡。肿瘤组织基因诊断发现该儿童存在染色体易位(?XY, t[ll;22][pl3;ql2]),并认为该特性与这罕见的肿瘤有相关性。
3、讨论
本研究在GH治疗特发性矮小症儿童的生长速率以及终身高之间建立了剂量反应性联系。与 0.24 mg/kg/week剂量组相比,0.37 mg/kg/week的GH剂量显著提高了生长速率和终身高(约为3 cm)25。 GH对患者终身高的剂量依赖性效应也表现在完全随机化治疗患者和完成2年以上治疗患者的最终观察身高,从而支持了该效应的稳健性。
0.37 mg/kg/week剂量的总体身高增幅平均为7.2 cm,该数据的估算是根据患者的终身高和如未经过治疗患者可能达到的预测身?进行比较获得。 有研究显示,未经治疗的特发性矮小症一般不能达到基线预测身?39,因此7.2 cm的估计数据可能偏于保守。正是由于这7.2 cm的身?增加值,使得0.37 mg/kg/week剂量组中94%的患者终身高位于正常成年身?的范围内,而在0.24 mg/kg/week剂量组 该比例为71 %,从低剂量治疗1年后转为高剂量治疗的患者中该比例则为56%。基于这些发现,可以将 0.37 mg/kg/week作为ISS开始治疗的推荐剂量,从而可以使更多的患者在治疗后身高达到正常范围。
该研究的潜在缺陷是很多随机化治疗的患者没有终身高的测量数据。尽管这对一项长期的、以儿童为研究对象的研究来说并不意外,但是,如果作用于身高SDS的剂量效应在有最终测量身高数据患者和缺乏该数据患者之间存在差异,该缺陷可能会导致脱落偏倚。为解决这一问题,我们对终身高 SDS或最后一次观察身高SDS进行了意向-治疗分析和改良的意向-治疗分析。结果发现,所有的分析均 支持0.37 mg/kg/week剂量组产生的治疗效果显著大于0.24 mg/kg/week剂量组,作用于终身高SDS 和最后一次观察身高SDS的剂量效应强度在各分析组之间类似。这些观察指标证实GH以剂量依赖性的方式作用于终身高SDS,并且足以否定脱落偏倚的存在。
本研究治疗获得身高与基线预测身?相比,与之前文献报道类似17-18,24,以及身?SDS增加值(从基线身高到终身高)的6- 7_17-24也与之前研究结果一致。此外, 作用于终身高的剂量效应似乎和根据治疗初期的生长速率按该剂量效应预测的数值相一致,说明起初的治疗效果可能对获得最理想的终身高非常重要。 进一步来讲,对于GH治疗的矮小儿童,在治疗初期表现为较快的生长速率更有助于他们的身高赶上同龄人。
对GH治疗长期效果做出精确预测有着较高的临床意义,但也被证明是极其困难的。在本研究的荷兰患者中,GH剂量和骨龄延迟是终身高获得值(最终身?减去基线预测身高)的预测因子,但是该预测模型仅能解释半数的患者间变异,其他研究者在预测治疗的长期效应时也遇到了类似困难18-2。尽管在预测个体反应时存在困难,但是 0.37 mg/kg/week剂量组的治疗效果是极其优越的, 有94%的患者终身高测量属于正常成人身高范围。
研究中发生的主要不良事件是儿科人群中可预知的,已知较少的不良事件与GH治疗相关,且并没有发现明显剂量相关的不良事件40。一例男性儿童在接受低剂量GH治疗时发生了腹内结缔组织性小细胞肿瘤。该恶性肿瘤多发生于青少年男性,并和特异的染色体易位相关,编码了高致癌性转录蛋&导致了肿瘤的发生^该患者肿瘤染色质分析证实了这种特异性染色体易位。
在本研究中,GH作用于糖代谢的效应和之前有 关特发性矮小症患者或者Ullrich-Turner综合征患者的报道类似45。本研究显示,平均空腹血糖和糖化血红蛋白浓度在治疗期间并无变化,且无患者发生糖尿病。有一例患者接受低剂量GH治疗8.4年后, 因为发生糖耐量受损而停药;然而,在停药后一年 糖化血红蛋白浓度处于正常范围。本实验未进行血清胰岛素的检测。虽然GH在糖代谢的生理作用方面有对抗胰岛素的作用,但是研究报道显示GH对特发性矮小症儿童的空腹胰如素水平并无临床有关的影响43。值得一提的是,Leschek等人开展了针对特发性矮小症患者的一项随机、双盲和安慰剂对照的研究,结果显示GH和安慰剂治疗的人群平均空腹胰岛素浓度无显著的统计学差异23。
本研究提示使用0.37 mg/kg/week的治疗剂量可以使多数特发性矮小症患者终身高达到正常成人 范围。GH的药物安全性与其他儿科适应症相似。
The authors would like to thank Dr Peter C. Bates, Cambridge Medical Writing Services, Ickleton, United Kingdom, Dr Christopher S. Konkoy, and Dr Anne M. Wolka for help in preparing the manuscript. The other principle investigators of the European Idiopathic Short Stature Study Group are: W. Stoegmann, MD, W. Tulz- er, MD, Austria; M.-J. Kaar, MD, H. L. Lenko, MD, Finland; J.-C. Job, MD, PhD, F. Girardf MD, J. Roger, MD, M. L. A. Pierson, MD, P. Chatelain, MD, PhD, M. Colle, MD, France; U. Irle, MD, M. B. Ranke, MD, PhD, O. Butenandt, MD, PhD, R. Muehlenberg, MD,
H. /. Boehles, MD, G. von Kalckreuth, MD, W. G. Sip- pell MD, PhD, Germany; C. Dacou-Voutetakis, MD, PhD, Greece; E. Leiberman, MD, Israel; D. Aarskog, MD, PhD, Norway; M. A. Preece, MD, J. M. H. Buckler, MD, P. H. W. Rayner, MD, D. A. Price, MD, United Kingdom.
I. Ranke MB. Towards a consensus on the definition of idiopathic short stature: summary. Horm Res 1996;45(suppl 2):64-6.
2. Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society: guidelines for the use of growth hormone in children with short stature. J Pediatr 1995;127:857-67.
3. Guyda HJ. Growth hormone treatment of non-growth hormone deficient subjects: the International Task Force Report. Clin Pediatr Endocrinol 1996;5(suppl 7):ll-7.
4. Hindmarsh PC, Pringle PJ, Di Silvio L, Brook CG. Effects of 3 years of growth hormone therapy in short normal children. Acta Paediatr Scand 1990; 66(suppl 3):6-12.
5. Barton JS, Gardiner HM, Cullen S, Hindmarsh PC, Brook CGD, Preece MA. The growth and cardiovascular effects of high dose growth hormone therapy in idiopathic short stature. Clin Endocrinol 1995;42: 619-26.
6. Hopwood NJ, Hintz RL, Gertner JM, Attie KM, Johanson A], Baptista J, et al. Growth response of children with non- growth-hormone deficiency and marked short stature during three years of growth hormone therapy. J Pediatr 1993;123:215-22.
7. Guyda HJ. Four decades of growth hormone therapy for short children: what have we achieved? J Clin Endocrinol
Metab 1999;84:4307-16.
8. Zadik Z, Mira U, Landau H. Final height after growth hormone therapy in peripubertal boys with a subnormal integrated concentration of growth hormone. Horm Res 1992;37:150-5.
9. Loche S, Cambiaso P, Setzu S, Carta D, Marini R, Borrelli P, et al. Final height after growth hormone therapy in non- growth hormone-deficient children with short stature. J Pediatr 1994;125:196-200.
10. Hindmarsh PC, Brook CGD. Final height of short normal chil - dren treated with growth hormone. Lancet 1996;348:13-6.
11. Lopez-Siguero JP, Martinez-Aedo MJ, Moreno-Molina J A. Final height after growth hormone therapy in children with idiopathic short stature and a subnormal growth rate. Acta Paediatr Suppl 1996;417:121; Abstract.
12. Zadik Z, Segal N, Limony Y. Final height prediction models for pubertal boys. Acta Paediatr Suppl 1996;417:53-6.
13. Bernasconi S, Street ME, Volta C, Mazzardo G, Italian Multicentre Study Group. Final height in non-growth hormone- deficient children treated with growth hormone. Clin Endocrinol 1997;47:261-6.
14. Schmitt K, Blumel P, Waldhor T, Lassi M, Tulzer G, Frisch H. Shortand long-term (final height) data in children with normal variant short stature treated with growth hormone. Eur J Pediatr 1997;156:680-3.
15. Zadik Z, Zung A. Final height after growth hormone therapy in short children: correlation with siblingsj height. Horm Res 1997;48:274-7.
16. Buchlis JG, Irizarry L, Crotzer BQ Shine BJ, Allen L, MacGil- livray MH. Comparison of final heights of growth hormone- treated vs untreated children with idiopathic growth failure. I Clin Endocrinol Metab 1998;83:1075-9.
17. McCaughey ES, Mulligan J, Voss LD, Betts PR. Randomised trial of growth hormone in short normal girls. Lancet 1998;351:940-4.
18. Hintz RL, Attie KM, Baptista ], Roche A. Effect of growth hormone treatment on adult height in children with idiopathic short stature. N Engl J Med 1999^40:502-7.
19. Lanes R. Growth velocity, final height and bone mineral metabolism of short children treated long-term with growth hormone. Curr Pharm Biotechnol 2000;1:33-46.
20. Lopez-Siguero JP, Garcia-Garcia E, Carralero I, Martinez- Aedo MJ. Adult height in children with idiopathic short stature treated with growth hormone. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:1595-1602.
21. Pasquino AM, Pucarelli I, Roggini M, Segni M. Adult height in short normal girls treated with gonadotropin-releasing hormone analogs and growth hormone. J Clin Endocrinol
Metab 2000;85:619-22.
22. Wit JM, Rekers-Mombarg LT. Dutch Growth Hormone Advisory Group. Final height gain by GH therapy in children with idiopathic short stature is dose dependent. J Clin Endocrinol Metab 2002^7:604-11.
23. Leschek EW, Rose SR, Yanovski J A, Troendle ]F, Quigley CA, Chipman }}, et al. Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature: A randomized, doubleblind, placebo-control- led trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3140-8.
24. Finkelstein BS, Imperiale TF, Speroff T, Marrero U, Radcliffe DJ, Cuttler L. Effect of growth hormone therapy on height in children with idiopathic short stature: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156: 230-40.
25. Rekers-Mombarg LTM, Massa GG, Wit JM, Matranga AMC, Bucker JMH, Butenandt O, et al. Growth hormone therapy with three dosage regimens in children with idiopathic short stature. J Pediatr 1998;132:455-60.
26. Rekers-Mombarg LTM, Rijkers GT, Massa GG, Wit JM. Dutch Growth Hormone Working Group: immunologic studies in children with idiopathic short stature before and during growth hormone therapy. Horm Res 1995;44:203-7.
27. Rekers-Mombarg LTM, Kamp GA, Massa GG, Wit JM. Dutch Growth Hormone Working Group: influence of growth hormone treatment on pubertal timing and pubertal growth in children with idiopathic short stature. J Pediatr Endocrinol 1999;12:611-22.
28. Rekers-Mombarg LTM, Busschbach ], Massa GG, Dicke J, Wit JM. Dutch Growth Hormone Working Group: quality of life of young adults with idiopathic short stature: effect of growth hormone treatment. Acta Paediatr 1998^7:865-70.
29. Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity, and weight velocity: British children, 1965 part II. Arch Dis Child 1966;41:613-35.
30. Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, Marshall WA, Hea- ly MJR, Goldstein H. Assessment of Skeletal Maturity and Prediction of Adult Height (TW2-method). 2nd ed. London: Academic Press; 1983.
31. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969;44:291-303.
32. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970;45:13-23.
33. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist. 2nd ed. Stanford, Calf: Stanford University Press; 1959.
34. Ruiz-Echam M, Rueda C, Labena C, Labarta ], Mayayo E, Ferrandez Longas A. Spanish longitudinal study of growth and development: bone maturation according to Greulich- Pyle and Tanner-Whitehouse 2-RUS methods from 6 months until 18 years of age. Presented at the 41st meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology; 25-28 September 2002.
35. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use with the Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr 1952;40: 423-41.
36. Tanner JM, Whitehouse RH, Marshall WA, Carter BS. Predictions of adult height from height, bone age, and occurrence of menarche, at ages 4 to 16 with allowance for midparent height. Arch Dis Child 1975;50:14-26.
37. Prader A, Largo RH, Molinari L, Issler C. Physical growth of Swiss children from birth to 20 years of age: First Zurich Longitudinal Study of Growth and Development. Helv Paediatr Acta 1989;(suppl 52):1-125.
38. Hintz RL, Attie KM, Baptista J, Roche A. Effect of growth hormone treatment on adult height in children with idiopathic short stature. N Engl J Med 1999^40:502-7.
39. Bramswig JH, Fasse M, Holthoff ML, von Lengerke HJ, von Petrykowski W, Schellong G. Adult height in boys and girls with untreated short stature and constitutional delay of growth and puberty: accuracy of five different methods of height prediction. J Pediatr 1990;117:886-91.
40. Maneatis T, Baptista J, Connelly K, Blethen S. Growth hormone safety update from the National Cooperative Growth Study. J Pediatr Endocrinol 2000;13(suppl 2):1035-44.
41. Wilton P. Adverse events during GH treatment: 10 years" experience in KIGS: a pharmacoepidemiological survey. In: Ranke MB, Wilton P, eds. Growth Hormone Therapy in KIGS 10 Years" Experience. Heidelberg: Barth; 1999. p. 349-64.
42. Gerald WL, Ladany M, de Alava E, Cuatrecasas M, Kushner BH, LaQuaglia MP, et al. Clinical, pathologic, and molecular spectrum of tumors associated with t(ll;22)(pl3;ql2): desmoplastic small round-cell tumor and its variants. J Clin Oncol 1998;16:3028-36.
43. Saenger P, Attie KM, DiMartino-Nardi ], Hintz R, Frahm L, Frane JW. Metabolic consequences of 5-year growth hormone (GH) therapy in children treated with GH for idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3115-20.
44. Quigley CA, Crowe BJ, Anglin DG, Chipman JJ. Growth hormone and low dose estrogen in Turner syndrome: results of a United States multi-center trial to near-final height. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2033-41.
45. Ranke MB, Partsch CJ, Lindberg A, Dorr HG, Bettendorf M, Hauffa BP, et al. Adult height after GH therapy in 188 UU- rich-Turner syndrome patients: results of the German IGLU Follow-up Study 2001. Eur J Endocrinol 2002;147:625-33.
TA的其他文章: