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- 肖延风主任医师
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医院:
西安交通大学第二附属医院
科室:
小儿内科
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- 高剂量重组人生长激素治疗青春期GHD患者可增加近似终身高:随机多中心研究(译文摘要)
- 作者:肖延风|发布时间:2011-04-21|浏览量:1507次
High Dose Recombinant Human Growth Hormone (GH) Treatment of GH-Deficient Patients in Puberty Increases Near-Final Height: A Randomized, Multicenter Trial高剂量重组人生长激素治疗青春期GHD患者可增加近似终身高:随机多中心研究(译文摘要)
论文初出:Clin Endocrinol Metab 85:3653-3660.2000西安交通大学医学院第二附属医院小儿内科肖延风
作者:Nelly Mauras, Kenneth M. Attie, Edward O. Reiter, Paul Saenger and Joyce Baptista the Genentech Inc. Cooperative Study Group2 Nemours Children"s Clinic and Research Programs (N.M.), Jacksonville, Florida 32207; Bayslate Medical Center (E.O.R.), Springfield, Massachusetts 01199; Montefiore Medical Center
在人的一生中,GH的分泌表现为显著的波动性。出生时表现为高水平的GH分泌量,其后儿童期表现为典型的昼夜节律,青春期分泌量显著升高,随着年龄的增长GH分泌水平则明显下降。在人类青春期,GH分泌量接近于青春期前的两倍,并且分泌量峰值与生长速率峰值相符合。接受睾酮治疗和雌二醇治疗的青春期前儿童均有GH分泌量的增高,多数呈现为调幅现象并且相对独立于脉冲频率的变化)。来各方而的数据显示雌激素是青春期促进GH分泌的最主要的反馈调节因子。
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?春期生理学数据显示人类?春期GH的分泌量明显高于其他任何时期,然而GH的治疗量却基于毫克/每公斤体重保持不变。本研究旨在了解青春期GHD患者给予超过双倍剂量的GH治疗是否能显著增加他们的生长速率,而无骨龄过度发展,从而改善成年身?。我们开展了这项多中心?两种不同剂量的对照研究,终点事件为受试者达到近似成年身高。
这项随机性研究的试验设计是比较标准剂量重组人生长激素(rhGH)(组I, 0.3mg/kg.w)和?剂量rhGH治疗(组II,0.7mg/kg.w) 在疗效和安全性上的差异。
1.对象和方法
l 研究对象
美国20个中心参加了本项多中心研究。研究方案经过当地研究机构的审批认可。97例GHD(男性83例,女性14例)受试者在获得知情同意书并同意后参加本研究。首次GH治疗前,经两次标准的激发试验检测GH峰值水平均低于10 ng/mL的患者被定义为GHD。入选标准包括:所有受试者在进入本研究 前需经GH治疗至少达6个月以上,必须处于青春期但仍存在剩余增高潜能。男性的年龄范围为10-18岁, 睾丸容积>4mL,骨龄14岁;女性年龄范围为8-16岁,乳房Tanner分期为2期或2期以上,骨龄>12岁。T4水平必须处于正常范围内。以下受试者将被 排除:ACTH和促性腺激素缺乏症患者,曾接受性激素治疗,有恶性肿瘤史并在过去几年内接受治疗,曾经过脊柱照射治疗或其他原因引起生长不足(如系 统性疾病、骨骼发育不良和染色体异常包括Turner 综合征))两治疗组间基线参考值无统计学差异。
l 实验设计
所有患者将随机指定给予0.3mg/kg.w(标准剂量)或0.7mg/kg.w(高剂量)GH,每天皮下注射。按照此方法将患者随机分入标准剂量组或高剂量组,以维持各方面的平衡,包括性别、此前GH治疗的时 间表(每周3次或每天1次)、骨龄、实际年龄、青春期状态(Tanner分期)、前1年的生长速率、经年龄和性别矫正后的身高以及研究中心。患者每隔3个月进行一次门诊随访,最长的治疗达63个月,随访的项目包括体格检查、血和尿液检查。骨龄在研究期内每隔6个月检测一次。
当患者达到近似成年身高(男性定义为骨龄>16岁,女性为骨龄>14岁,并且1年内生长速率低于2cm/年)时终止GH治疗。成年身高定义为X线手腕骨骨骺闭合和身高在12个月内无变化(<lcm)。治疗终止1个月或1个月内使用双能X-线吸收仪(DEXA)扫描(全身和脊柱前后轴)以评?骨矿物质密度(BMD)。
2.结果
入组的97例受试者中,45例治疗了3年或3年以上:48例完成研究。终止治疗的受试者中最普遍的理由便是对治疗后的身?感到满意,尽管有个别因为不良事件和个人原因而终止治疗的。两组间停药患者的比例相同。主要的疗效分析是两组间近似成年身高的差异,近似成年身高指男性骨龄达到或超过16岁、女性骨龄达到或超过14岁时的身高;所有符合条件的受试者皆纳入分析。
两组间近似成年身?差异达4.6cm,协方差分析发现有显著的统计学差异(ANCOVA: P<0.001;n=75)。对rhGH治疗满4年的患者进行分析,两组间近似成年身? 差异在该时间点为5.7cm(ANCOVA, P=0.024; n=20)。标准剂量组平均近似成年身高SDS为-0.7±0.9,高剂量组平均近似成年身高SDS为 0.0±1.2。治疗36月时,身高累积变化值为21.5±5.3cm(组I)和25.1±4.9(组II;P<0.001,by ANCOVA):使用Bayley-Pinneau法预测的成年身高的变化值为4.8±4.2cm(组I)和8.4±5.7(组n; P=0.032)。组I血清IGF-I浓度中间值在基线时为427ug/L(范围,204-649),组II为435ug/L(范围,104-837);治疗36月时为组I 651ug/L(范围,139-1079)和组II910 ug/L(范围,251-1843)(P=NS)。两组骨龄变化在任何时间都无差异。高剂量rhGH治疗也具有较好的耐受性,与标准剂量治疗组具有类似的药物安全性,糖化血红蛋白HbAk或葡萄糖浓度组间无显著性差异。
不良事件
总体来说,两治疗组间不良事件的报告比例基本相等。不良事件两组间无显著的统计学差异。研究中共报道了的10次严重不良事件:4次发生在标剂量组,6次发生在高剂量组(高量组的1例受试者报道了2次不良事件)。在这些严重不良事件中,大多数被认为和GH的治疗无相关性。两组均出现1例受试者发生较严重脊柱侧凸,并需行手术治疗。这些不良事件被认为与GH治疗后引起的快速生长和受试者潜在因素有关。1例高剂量组受试者出现髋部疼痛,被认为可能与研究用药有关。6例受试者因为不良事件停药:2例标准剂量组受试者分别出现脊柱侧凸和股骨痛,4例高剂量组受试者分别出现了鼻梁增宽、脚尺寸增大、脚踝水肿和右髋部疼痛。高血糖、外周性水肿和肌痛报道仅出现在标准剂量组。在高剂量组,有2例受试者出现轻度低血糖。研究中未有白血病、股骨头滑脱症和颅内压增高的报告。
3.讨论
本研究的结果显示:同传统剂量相比,高剂量GH治疗至少3年以上,可显著性促进GHD青少年患者的生长并提高近似成年身高。高剂量GH治疗患者近似成年身高净增长值较标准剂量组多4.6cm。 在治疗4年以上的受试者,近似成年身??剂量组较标准剂量组净增加值多5.7cm(P=0.024; n=20)。说明身高净增长的潜力随治疗时间的延长而增加。标准剂量组近似成年身高的平均身高SDS为-0.7±0.9,而高剂最组为0.0±1.2。本研究有意义且重要的发现是骨骼以正常速度成熟,骨龄的增长在标准剂量和高剂量组均为1岁/年。经体格检?发现,骨龄增长的同时伴随有相应的青春发育进展。总而言之,这些数据显示,即使在高剂量组,GH的治疗也没有异常性促进骨骼成熟或影响GHD儿童青春期的发育速率。
总之,相对标准剂量组而言,对GHD青少年受试者予以为期3年的高剂量GH治疗可以增加受试者近似成年身高达4.6 cm;如治疗期达4年,增长数为 5.7cm。并且高剂量治疗并不加速骨骼成熟和青春期进展加速,与不良事件的增加亦无显著相关性。 我们认为在有限时间窗内予以高剂量的GH治疗能安全、有效的提高处于青春中期GHD患者的最终成年身高。尤其有助于大多数在青春期早期发生生长迟缓的受试者。但在执行该治疗策略过程中仍需小心 监测IGF-1的浓度和不良事件。
参考文献(略)
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