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- 肖延风主任医师
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医院:
西安交通大学第二附属医院
科室:
小儿内科
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- 内分泌干扰物对儿童青春期发育的影响
- 作者:肖延风|发布时间:2013-06-21|浏览量:1210次
青春期发育是儿童迈向成人的一个重要过渡时期,青春期的启动和发展受神经内分泌系统的调节。青春期启动女孩以乳房开始发育为标志,经历阴毛初现,月经初潮及月经周期规律的发展;男孩以睾丸增大为标志,随后阴毛初现、精液尿、第一次射精、变声。伴随身高增长加速,生殖系统发育完善具备生殖能力。调节青春期主要激素是下丘脑促性腺激素释放激素(gnrh),刺激垂体释放黄体生成素(lh)和卵泡刺激(fsh)。lh刺激性腺生产并释放睾酮(男孩)和雌激素(女孩)。青春期启动时间和模式受到个体健康状况、营养和生长,以及环境因素等影响。19世纪中期至20世纪中期由于营养和健康状况改善,美国和在一些国家西欧女孩月经平均年龄整体提前3年[1]。从美国和欧洲1800年代以来健康档案收集的月经初潮年龄数据分析,1800年代末到1900年代月经初潮年龄在逐步减小[2]。最近一些美国横断性数据分析以乳房发育、阴毛初现和/或月经初潮女孩年龄为标志,显示19世纪中期以来青春期开始年龄在提前;也有研究将50至60年代数据与1988~1994年数据进行对比分析,发现初潮年龄没有明显提前[2]。全球人群研究显示青春期发育有提前的趋势。青春期提前发动的机制普遍认为是遗传、内分泌和环境因素相互作用的结果。人类社会经济、保健和营养状况的改善起到一定的作用,但近年来环境因素受到关注,广泛存在内分泌干扰化学物质(endocrine-disrupting chemicals edcs)可能是导致青春发育提前趋势的因素[3-5]。西安交通大学医学院第二附属医院小儿内科肖延风
1. edcs来源及分类
内分泌干扰物可分为天然与合成两大类。天然内分泌干扰物中最著名的是植物雌激素,相比内源性雌激素作用较弱。植物雌激素存在于一些日常食物中(如胡萝卜、大蒜、苹果、咖啡、樱桃、欧芹、豆类)。当摄入大量时植物雌激素有雌激素效应,在低浓度时有抗雌激素作用[6]。常见内分泌干扰物的分类见表1[3]。
己烯雌酚(des)最为熟知的具有很强雌激素活性合成类edc。自1938年首次合成以来,广泛用于防止流产和其他妊娠并发症。但后期研究发现,受到宫内des暴露的女性乳腺癌、宫颈癌、卵巢生殖细胞癌、宫颈癌或阴道发育不良、阴道透明细胞腺癌的发生率明显增加。因此这种化学物质自1997年以来禁止生产或是销售[3]。许多化学物质包括用于农业的杀虫剂、杀真菌剂、除草剂,日常生活使用的清洁物质、化妆产品、塑料物质和溶剂可能都是edcs。这些物质很难被中和或失活,并能在脂肪组织蓄积,因此可能在体内长时间持续存在,导致有害效应[7-8]。一些研究提示,一些环境化学污染物包括二氯二苯三氯乙烷(ddt)/二氯二苯二氯乙烯(dde)、多氯联苯(pcbs)、多溴联苯(pbb)、六氯苯、硫丹、二氧(杂)芑、重金属和邻苯二甲酸酯影响人类青春期。ddt已经证实有雌激素效应,它的代谢物dde对青春期的影响有一些研究。在确定其危害后,这种以前广泛用于农业的农药在许多国家禁用。二恶英由含氯物质如塑料等不完全燃烧形成。大量二恶英暴露只发生在于工业事故。但是极少量暴露可能出现由于接触一些日常使用物质如塑料杯子、玩具、清洁物质等。邻苯二甲酸盐被用作塑料软化剂和防腐剂存在于一些化妆品中,也被发现在塑料玩具、头发喷雾、除臭剂、洗发水、指甲油和香水,可能很容易进入人体。edcs在不同状况所产生的效应并不相同。例如,植物雌激素在高剂量有雌激素效应,而在低剂量其发挥抗雌激素作用 [4,6]。一些常见泌干扰物根据作用机制的分类见表2[3]。
表1 常见内分泌干扰物的分类
分类 | 常见举例 |
植物雌激素 | 大豆苷、染料木素、芒柄花素、鹰嘴豆素-a、樱黄素、黄豆黄素、红车轴草素、雌马酚、肠内二脂、罗汉松树脂酚、玉米烯酮 |
有机卤素类 | 二恶英、呋喃、多氯联苯(pcbs)、六氯苯、五氯苯酚 |
杀虫剂 | 二氯二苯三氯乙烷(ddt)、甲氧氯、硫丹、2,4-二氯苯氧基乙酸、叶橙剂酸、草不绿、涕灭威、杀虫强、莠去津、苯菌灵、二溴氯丙烷、西维因、氯丹、乙基对硫磷、七氯、开蓬、酮康唑、林丹、氯酮、灭多虫、率菊酯、氟乐灵、马拉硫磷、农利灵 |
邻苯二甲酸盐 | 二乙酸己酸邻苯二甲酸、丁苄、邻苯二甲酸酯、二-丁基邻苯二甲酸盐、二-已基邻苯二甲酸酯、二丙基邻苯二甲酸酯、二氯己基邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二乙酯 |
重金属 | 砷、镉、铀、铅、汞 |
药物 | 口服避孕药、乙烯雌酚、西咪替丁 |
工业产品 | 双酚a、多溴联苯(pbb) |
表2 一些内分泌干扰物根据作用机制的分类
作用机制 | 主要内分泌干扰物 |
雌激素样 | 二氯二苯三氯乙烷(ddt)和其代谢产物、甲氧滴滴涕、甲氧普林、植物雌激素(高浓度)、多氯联苯(pcbs)、双酚a、硫丹、二恶英 |
抗雌激素样 | 植物雌激素(在低浓度) |
雄激素样 | 睾酮、醋酸去甲雄三烯醇酮 |
抗雄激素样 | 邻苯二甲酸盐、二氯二苯三氯乙烷(ddt)、农利灵 |
2.edcs对女性青春期的影响
青春期启动由于下丘脑-垂体-性腺轴(hpg)的激活。第一次激活是在胎儿中期,婴儿期仍然较活跃,在童年期处于静止状态,下丘脑再次激活启动青春期开始。性早熟是指女孩8岁之前出现第二性征发育,可分为中枢性(促性腺激素依赖)或外周性(非促性腺激素依赖)性早熟。一项分别以7或8岁作为女孩性早熟诊断标准分析美国三个地区近1200名女孩的研究显示,非西班牙裔白人女孩发病率是10%和18%,黑人女孩是23%和43%,西班牙裔女孩是15%和31%;非西班牙裔的白人女孩青春期年龄1997年至2010年间明显减小,2010年女孩性早熟几乎是1997年的两倍[9]。自1990年代中期以来,青春期提前尤其是女孩受到关注,女孩乳房发育年龄提前和性早熟的发病率正在增加。雌激素在青春期中发挥重要作用,不仅在乳房、生殖器发育,而且影响骨骼和大脑成熟。体内雌激素水平影响着青春期启动和生长突增的时机。大多数已知的edcs具有雌激素样和/或抗雄激素作用,只有少数有雄性或抗雌激素的影响。有大量研究已经提示edcs对女孩青春期发育的干扰[10]。
胎儿和新生儿时期是外界因素干扰的敏感时期,外界因素可干扰组织结构、功能和信号。环境因素如饮食、药物和化学物质等会干扰内分泌信号通路的成熟,可引起远期的不良后果。生命早期接触外源性性激素可使正常成熟所需的微平衡发生紊乱。出生前暴露于睾酮的雌性大鼠,成年后的生殖功能障碍、乳头发育异常(表现出一些雄性特征乳房形态)。表明妊娠期胎儿接触较高水平睾酮,能抑制其正常雌性发育并无法哺乳后代[9]。出生后幼年小鼠接触睾酮引起青春期乳腺导管发育异常。这些结果提示胎儿期edcs暴露的危险性。围产期接受雌二醇处理的小鼠导致乳腺发育加速。产后几天接触1~5倍剂量的雌二醇,在5周时发现的乳腺管交叉点数量和乳腺面积存在剂量依赖性增加数量;增加雌二醇剂量可使导管分支增加,分支与总乳腺的比例不变[9]。wohlfahrt-veje c等以母亲孕前三个月曾在温室工作的女孩为对象,研究了胎儿期杀虫剂暴露对女孩青春期的远期影响。研究发现,出生前暴露组女孩b2期出现平均时间是8.9岁年,而在未曝光组是10.4岁(丹麦参考人群是10.0(9.7~10.3)岁年。与未曝光组比较,暴露组血清雄烯二酮水平升高和抗苗勒氏管激素(amh)减低。产前农药暴露女孩乳房早发育可能与雄烯二酮水平升高,雄激素经芳香化间接增加雌激素;较低的血清抗苗勒氏管激素水平可能使卵巢中窦性卵泡池减少[11]。vasiliu等调查了居住在密歇根湖并曾在怀孕期间接触高浓度dde的渔民妻子的后代,就dde对子代的影响进行研究。研究对象是1973至1991年出生的151名女性,线性回归分析表明,胎儿期暴露于dde与初潮年龄提前1年密切相关[12]。
deng f等以78名特发性性早熟(ipp)为对象,通过生活相关问卷调查和测试血清玉米烯酮和p,p-dde水平,分析生活环境和两种环境内分泌干扰物(edc)-玉米烯酮(zea)、p,p'-dde 对特发性性早熟患儿的影响。结果表明,生长环境因素中小胎龄儿、母孕期疾病、母亲初潮早、同辈亲属青春期提前和4~6岁间与父亲分离是ipp的危险因素。ipp组血清zea水平、zea与p,p'-dde 活性比率均显著高于对照组。生长环境因素与zea间有一个生物学交互作用。该研究提示生长环境因素和两种edcs对ipp发生均有影响,生长环境因素和zea有生物交互作用,可增加ipp的发病的危险性[13]。环境和哺乳期母亲的饮食可能影响后代青春发育。研究表明,哺乳期间母亲血清多溴联苯(pbbs)水平超过7μg/l时,多溴联苯(pbbs)暴露与女童乳房过早发育相关。肉和奶中的残留激素与最近20到30年性早熟发病率的急速升高有关[14]。一项来自ebscohost数据库1997-2006年10年间有关性早熟起因的文献分析显示,种族,小儿肥胖,环境毒素(内分泌干扰物,毒素,增塑剂,婴儿喂养方法,皮肤和头发产品,辅助生殖技术),心理压力和色情化社会的早期暴露可能是引起女童性早熟的病因[15]。
动物与人类的研究均提示,ddt、dde、几个pcb同系物、pbb同系物和邻苯二甲酸酯类具有雌激素或抗雄激素样作用。月经初潮年龄提前与或青春期pbb、dde和邻苯二甲酸酯类的暴露有关。也有研究提示月经初潮年龄与dde及pcbs无关,其研究均是采用了测定血清总pcb浓度。因为pcb的同系物种类较多、性质不同,可能存在对抗效应而影响研究结果。二恶英和二恶英类多氯联苯在动物实验中发现抗雌激素作用。血清二恶英类化合物水平增高与青春期乳房发育不良有关,但不影响月经初潮年龄[16]。
3.decs对男性青春期发育的影响
雄激素对正常睾丸下降是至关重要的。研究表明,一些杀虫剂有雌激素或抗雄激素作用。一项来自丹麦的队列研究观察了孕期农药暴露对男孩隐睾症的影响。研究对象是孕期从事园艺工作母亲与亲生男婴。数据来源于日德兰半岛(jutland)和菲英岛(funen)职业医学部门,以及1468例母子队列。参照组是整个丹麦人口中1986~2007年期间出生的男婴(n = 783817)。全国性丹麦卫生登记提供出生诊断隐睾症和睾丸固定术信息。母孕期从事与未从事园艺工作的男婴隐睾症的风险由cox回归模型进行评估。与背景的人口比较,受农药暴露的园艺女工有患隐睾症儿子风险率(hr)1.39和睾丸固定术风险率是0.34。与非园艺工作者比较,药暴露园艺女工的儿子的隐睾症风险1.34、睾丸固定术0.93。这些数据提示,从事园艺工作母亲因受到杀虫剂暴露,其儿子隐睾的风险有轻微增加[17]。另有学者评估产前接触杀虫剂对睾丸发育的长期影响。94名6~11岁男孩其中暴露组59名,未暴露组35名,通过睾丸容积超声,青春期评价(tanner)、人体测量学和血液采样对生殖器进行检查。在青春期前男孩中, 母亲被暴露于杀虫剂者睾丸体积和阴茎长度(经年龄和体重校正)较小。生殖器大小与孕产妇暴露水平有关,其高暴露男孩的>中等暴露>未暴露。与未暴露组比较,母亲高暴露组的男孩24.7%睾丸较小,9.4%阴茎长度较短。进一步跟踪研究发现,男童3个月时睾丸体积和阴茎长度小者学龄期依然较小[18]。
1978~1979年间,大约2000名台湾人摄入含有多氯联苯米糠油及其主要含多氯二苯并呋喃(pcdfs)热加工产品。在一项性发育初步研究中发现,55名11~14岁出生后的前几年受污染男孩的阴茎长度比同时期、同年龄55名未暴露的男孩短小。这种改变与pcbs/pcdfs的激素负调有关[19]。另有研究生活在法罗(faroe)群岛的渔业人群,其摄入的海洋食物中含有高水平的多氯联苯(pcbs)。1986~1987年出生196名男孩产前受pcbs暴露,14岁时他们tanner分期、睾丸体积和血清激素水平进行评价,尽管广泛接触pcbs,但没有发现对青春期的影响[19]。在比利时的一项研究中,观察了平均年龄17.3岁80名伴有外生殖器和阴毛发育不良的男孩,起居住区有两个相对于农村垃圾焚烧炉控制区域或都市村庄的铅冶炼厂附近。结果显示,pcb的同类产物138的血清水平使生殖器发育不良的风险增加(odds ratio 3.5);同样pcb同类产物153血清水平与男性的阴毛生长不良相关(odds ratio 3.5)[16]。也有研究提示,出生后郊区生活受污染的男孩睾丸体积与对照男孩显著减小,但与其是否有青春期pcbs或二恶英的暴露无相关性。据推测睾丸体积减小与母孕期环境内分泌干扰的暴露密切联系,影响睾丸体积的sertoli细胞(支持细胞)的数量出生前已确定,外源性雌激素可抑制sertoli细胞的增殖[16]。
4.edcs作用机制研究
eds通过雌激素、抗雌激素、雄性或抗雄性激素样效应或通过促性腺激素释放激素(gnrh)影响青春期。eds可通过直接结合雌激素受体、增加芳香化酶活性、增加雌激素敏感性发挥雌激素效应,或通过gnrh导致内源性雌激素分泌增加。eds通过抑制芳香化酶活性和类固醇生成酶的生成,产生雄激素和抗雌激素效应[20-21]。目前大多数已知的edcs具有雌激素样和/或抗雄激素作用,通过雌激素样效应干扰机体正常的青春期发育[22]。体内外研究显示,未成熟大脑均有雌激素受体和雄激素受体表达。ddt可通过雌激素受体和谷氨酸受体以及二恶英孤儿受体刺激gnrh分泌。下丘脑神经元gt1-7细胞体外培养液中加入二个pcb混合物(a1221和a1254)可影响gnrh转录和蛋白表达水平。一些化合物如ddt干扰大脑的芳香化酶, 在未成熟脑可将睾酮成雌激素。大脑睾酮向雌二醇的转化在啮齿动物性分化中扮演了重要的角色[1]。edcs还可能通过性腺、类固醇代谢、转运蛋白或受体途径干扰类固醇生成,影响循环中的类固醇水平。增加幼年大鼠雌激素水平通过一个负面反馈控制机制下丘脑gnrh和垂体促性腺激素的分泌[1]。动物实验数据证实,内分泌干扰物通过作用于下丘脑-垂体-性腺轴,干扰雌性啮齿动物的性成熟和繁殖。通过直接和间接反馈机制影响下丘脑和垂体的分泌功能,也可直接影响性腺的和肾上腺功能改变青春期的启动和发展。
eds在环境中长期积累,通过水、空气、食品,或通过办公室和家庭设备进入人体。此外,已被证实eds可以通过胎盘进入胎儿或通过母乳进入婴儿[20-21]。一种edc对机体的作用可能有多种途径,其影响力取决于剂量和暴露持续时间,以及受暴露个人所处的生长发育阶段,机体对edcs可能存在多方面遗传易感性,生命早期edcs暴露的危害可能在远期显现。人类接触的外界环境极为复杂,而有关edcs影响的知识很有限,有待进一步的深入细致的探索。
参考文献(略)
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