骨关节结核化疗方案

 骨关节结核与肺结核的药物治疗一样，应遵循早期  规律、全程、联合、适量的原则。

 (1)早期　早期发现，早期治疗，现仍具重要意义。一旦确诊，不论初期或复治病人，要及早抓紧治疗，做到“查出必治”。(2)规律　按规定的方案在规定的时间内，坚持规律用药是化疗成功的关键。要遵守化疗方案中规定的药物剂量、给药途径及用药时间与间隔，避免遗漏或中断用药。李源大^［11］报道，脊柱结核术后复发原因较多，其中化疗不规律占32.5%。(3)全程　保证完成方案所规定的疗程是确保疗效的前提。不得提早停止治疗，否则会增加治疗的失败率和复发率。做到"治必彻底"。李源大报道，用药＜6个月，复发率为17.8%，6个月为4.8%，12个月为1.5%，18个月为0.6%。(4)适量　指每种抗结核药物发挥最佳效果，又不发生或少发生不良反应的剂量。剂量过小，不能抑制结核菌的繁殖。易产生耐药性，影响疗效；剂量过大则易产生副作用。(5)联合　联合用药是化疗的主要原则。采用2种或2种以上药物同时应用，可增加药物的协同作用，以增强疗效，并可减少继发性耐药菌的发生。临沂市人民医院骨科张祥英

3.1　骨关节结核化疗方案

3.1.1　标准化疗方案　目前的标准化疗方案。即INH+RFP+EMB+SM联合应用(ZNH 30mg、RFP 450mg、EMB 750mg、顿服，SM 0.75、肌注均为日1次)，强化治疗3个月后停用SM，继续用INH RFP EMB 6～15个月，(简写为3SHRE/6～15HRE)，总疗程9～18个月。脊柱、髋关节疗程一般为18个月，膝关节和其它部位骨结核的疗程酌情缩短。该方案一般用于骨关节结核初治病例(指治疗开始时不合并截瘫或瘘管，接受其他化疗药物连续不超过4周的病例)。

3.1.2　短程化疗方案　标准化疗方案疗效虽好，但疗程较长，用药不易坚持，影响疗效。短化开始强化治疗阶段采用两种全效杀菌药，延续巩固治疗阶段至少用一种全效杀菌药，全疗程6～9个月。 1990年国内协作组吴启秋等^［12］首次报道了脊柱结核短程化疗研究，近期疗效满意。逐渐确定了目前应用的短程化疗方案，亦用于初治骨关节结核病例，具体方案分为连续组和间歇组。连续组：4SHRE/5HRE．间歇组：4SHRE/5H₃R₃E₃．(角码代表每周用药次数以下类同)吴启秋等90年代起应用国产长效利福喷丁(Rifapentine,RFT) 利福喷丁(rifapentine，该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

　　我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病人所接受。组成化疗方案2SHRZ/6H₃Z₃L₁，2SHBZ/5H₃Z₃L₁ 2SHRZ/6H₃R₃L₁，随访22～42个月，效果满意。但短程化疗对脊柱结核的远期疗效仍有待继续随访与观察。
3.1.3　间歇化疗　　药物对结核菌有延缓生长作用的实验研究，提出了延缓生长期(Lag.Pcriool)的概念，为间歇化疗提供了理论基础^[13]。间歇用药法一般分为每周1次和每周2次用药。在间歇疗法开始前，一般先进行2～3个月的连续用药(强化治疗)，然后开始间歇治疗。

3.1.4  超短程化疗方案  2SHRZ/2.5H₂R₂Z₂ 疗程4.5个月。该方案目前仅用于肺结核的治疗，还未能应用于骨关节结核。王自立等^[14]报道应用该方案治疗脊柱结核38例，随访无一例复发，其疗效与标准化疗方案无差异。但该方案须在病灶彻底清除并坚强内固定的基础上。

3.1.5　复治病例的化疗方案

　复治的骨关节结核是指：(1)初治失败，经标准化疗6个月以上，骨病灶进一步破坏或脓肿增大或截瘫发生，残留瘘管，但骨病灶无硬化性骨髓炎的表现等。(2)不规则化疗＞3个月者。(3)临床治愈后复发者。(4)手术治疗失败者。

3.4.2　复治病例的化疗方案应根据上述情况分别考虑。(1)常规做病灶(脓)结核菌培养和药敏敏患试验(即耐药试验)，根据药敏试验结果，选用初始未用过的药物和药敏试验仍敏感的药物作为主要药物，重新组合新的化疗方案。(2)(3)采用初治标准化疗方案。

　　对于确定后的化疗方案(初治或复治化疗方案)原则上不应任意改动(包括用药种类、剂量、用药方式)。一旦出现明显的毒副作用或病情恶化时，可根据具体情况替换药物种类，增减剂量，改变用药方式。强调指出，要认识药物治疗的重要性，正确对待药物治疗和手术治疗的关系。药物治疗贯穿整个骨关节结核治疗的始终，手术治疗仅是整个治疗过程中某个特定阶段的治疗方法。术前化疗时间抗痨药物规范治疗必须6-8 周以上至少应保证在4---6 周，但特除情况---如脊柱结核和并截瘫或伴高热、全身一般情况差时可适当缩短或延长。

3.2 非结核分支杆菌病的治疗

新大环内酯类  本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin， A-56268）和阿奇霉素（azithromycin， CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗。

3.3耐多药结核病（MDR-TB）

耐多药结核的综合治疗包括改变化疗方案，配合外科手术和免疫治疗。在国内外已证明，实施DOTS策略是防止或减少传染源和MDR-TB病例发生的最有效措施，“手术彻底切除”决不可替代之；面对MDR-TB 治疗化疗原则：依据以往用药史，药物敏感试验或按专家制定个体化治疗方案，也可参照中国防痨协会《耐多药结核病治疗的意见》制定方案进行治疗；用药的原则，方案中至少包括2～3种敏感或未曾使用过的抗结核药物坚持联合用药，强化期最好由5种药物组成，巩固期至少3种药物，首选药物有：氧氟沙星(OFIX)、左氧氟沙星(LVFX)、对氨基水杨酸(PAS)、对氨基水杨酸异烟肼(Pa)和阿米卡星（AK）等。（7，8）。本组采用氧氟沙星（OFLX）、丙硫异烟胺 (1321th)、卡那霉素（KM）和对氨基水杨酸异烟肼（pa）等组成化疗方案，配合外科手术进行治疗，用药期间注意肝肾功能以及血象变化。　　BACTEC药物敏感试验较快得结果，重复性较强，对指导临床用药有现实意义，且不影响与我国既往资料的连续性和可比性（6），但仅有四种药敏结果，难以应对某些难治的病例，有其不足之处，必要时药物敏感试验药的品种应加以补充。美国科研人员的一项研究显示，一个关键的生化通道可以解释结核杆菌在引起感染前，为何可以多年处于休眠状态。这个秘密的揭示，指明了抗结核药物的新靶向，从而可明显缩短治疗时间(Nature,2000，406∶735)。研究小组用体外模型再次证实异柠檬酸裂合酶是MTB生长繁殖所必需的。Jacobs医师称，这就使异柠檬酸裂合酶成为抗结核治疗的极好靶子。

骨结核病灶中菌量与耐药性产生的关系的研究，使联合用药成为抗结核药物重要的治疗原则。　近年来，对新喹诺酮类药物的抗结核菌活性开展不少研究。奥复星(Ofloxaclun氧氟沙星，氟嗪酸OFLX Ofloxacin)的临床疗效报道较多。奥复星对分支感菌有很高的活性。特别是对耐SM.INH.PAS.RFP.EMB.KM等药物的结核菌亦有抑菌作用，其与上述药物之间无交叉耐药性，和其它抗结核药物合用时其作用可能增强。采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。左氟沙星（levofloxacin，）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1 μg/ml（MBC1 μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5 μg/ml（MBC是2 μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达3.27 μg/ml，达峰时间（1.05±0.17） h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。阿米卡星（amikacin，）美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。