桥本甲状腺炎

    桥本甲状腺炎（HT）又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是最常见的自身免疫性甲状腺疾病。1912年由日本学者Hakaru Hashimoto首次报告，是自身免疫性甲状腺炎（AIT）的一个类型。也有将没有甲状腺肿大的萎缩性甲状腺炎（AT）归入桥本甲状腺炎者。济宁医学院附属医院内分泌科于世鹏

    国外报道桥本甲状腺炎的患病率为3%~4%。发病率男性0.08%，女性0.35%。女性发病率是男性的3~4倍。国内报道患病率为1.6%。发病率0.69%。如果将亚临床甲减患者包括在内，女性人群的患病率可高达3.3%-10%，且随年龄增长，患病率显著提高。

     一、病因和发病机制

    桥本甲状腺炎是公认的器官特异性自身免疫疾病，具有一定的遗传倾向，可与其他自身免疫性疾病如恶性贫血、干燥综合征、慢性活动性肝炎、系统性红斑狼疮等并存。

    目前认为桥本甲状腺炎是遗传和环境因素共同作用的结果。较为公认的病因是自身免疫疫功能异常。患者血清中出现针对甲状腺组织的特异性抗体，包括甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺刺激阻断性抗体(TSBAb)等。

    桥本甲状腺炎发病机制至今尚未完全明确。可能缘于T淋巴细胞亚群的功能失衡，特别是抑制性T淋巴细胞的遗传缺陷，使其正常抑制B淋巴细胞形成自身抗体的作用消失，由此导致甲状腺自身抗体的形成。TPOAb具有抗体依赖介导的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用。细胞毒性T细胞和辅助性（Th1）细胞因子也参与甲状腺细胞凋亡与损伤的过程。TSBAb占据TSH受体，促进甲状腺萎缩和功能低下。碘摄入量是影响桥本甲状腺炎发生发展的重要环境因素，随着碘摄入量增加，本病发病率显著增加。尤其是碘摄入量增加可以促进隐性的桥本甲状腺炎患者发展到临床甲减。

    二、病理表现

    桥本甲状腺炎患者甲状腺肿大、坚硬。正常的甲状腺滤泡结构广泛地被淋巴细胞、浆细胞和淋巴生发中心取代。甲状腺滤泡孤立，小片状，滤泡变小、萎缩，胶质稀少。甲状腺滤泡出现不同阶段的形态学变化，早期有部分滤泡增生，滤泡腔内胶质多；随着病程进展，滤泡变小和萎缩，腔内胶质减少，其上皮细胞肿胀增大，胞浆呈明显的嗜酸染色反应，称为Askanazy细胞。发生甲减时90%的甲状腺滤泡已被破坏。

    桥本甲状腺炎病变发展过程可分为三期：隐性期（早期）：甲状腺功能正常，无甲状腺肿或轻度甲状腺肿，TPOAb阳性，甲状腺内有淋巴细胞浸润。亚临床甲减期：甲状腺内大量淋巴细胞浸润，滤泡破坏。临床甲减期：滤泡破坏，甲状腺萎缩。

    三、临床表现

    高发年龄30-50岁。起病隐匿，进展缓慢。早期临床表现不典型，没有症状，可仅表现甲状腺自身抗体阳性。多数患者是以甲状腺肿或甲减首次就诊。晚期出现临床甲减。患者表现为怕冷、疲倦乏力、皮肤干燥、心动过缓、便秘甚至黏液性水肿等典型症状和常有咽部不适或轻度吞咽困难。时有颈部压迫感、偶有局部疼痛。体征有中度甲状腺肿大，呈弥漫性、分叶状或结节性，质地大多韧硬，与周围组织无黏连。AT则为甲状腺萎缩。

    桥本甲状腺炎与格雷夫斯病（Graves病）可以并存，称为桥本甲状腺毒症。血清中存在甲状腺刺激抗体（TSAb）和TPOAb，组织学兼有桥本甲状腺炎和Graves病两种表现。临床表现为甲状腺功能亢进（甲亢）和甲减交替出现，可能与TSAb或TSBAb占主导作用有关。甲亢症状与格雷夫斯病类似，自觉症状可较单纯格雷夫斯病轻，需正规抗甲状腺药物治疗，但治疗中容易发生甲减。也有部分患者的甲亢为一过性漏出性甲状腺毒症。

    桥本甲状腺炎患者也可同时伴有其他自身免疫性疾病，并可以成为内分泌多腺体自身免疫综合征的一个组成成分，即伴有甲减、1型糖尿病、甲状旁腺功能减退、肾上腺皮质功能减退症等。近年还发现了与本病相关的自身免疫性甲状腺炎相关性脑炎、甲状腺淀粉样变和淋巴细胞性间质性肺炎等。

    四、实验室检查

    1.甲状腺功能与自身抗体测定：甲状腺功能正常时，血清TPOAb和TgAb滴度显著增高是最有意义的唯一诊断指标，属于桥本甲状腺炎的隐性期。甲状腺滤泡破坏，出现亚临床甲减期（血清TSH升高，游离T4正常），最后发展为临床甲减（血清TSH升高，游离T4减低）。

    研究发现TPOAb的滴度与甲状腺淋巴细胞浸润的程度密切相关。TgAb与TPOAb有相同的意义，TPOAb阳性率TPOAb更高，报道TPOAb阳性率在95%以上，TgAb为80%。年轻患者抗体阳性率低。

    2.超声检查：桥本甲状腺炎在超声上显示为甲状腺肿，回声不均，可伴有多发性低回声或甲状腺结节。

    3. 甲状腺核素扫描与摄碘率测定：甲状腺核素扫描可显示甲状腺核素分辨不均匀与稀疏，或呈“冷结节”改变。为非常规检查。甲状腺摄碘率早期可以正常，甚至升高，甲状腺滤泡细胞破坏后降低。伴发GD多呈增高状态。多数认为本检查对诊断无实际意义。

    4.甲状腺细针穿刺细胞学(FNAC)：有助于桥本甲状腺炎诊断的确立。对桥本甲状腺炎一般不需要常规采用。

    五、诊断与鉴别诊断

    迄今为止，美国ATA、AACE等权威机构仅制定过甲减或甲亢的诊断标准，对桥本甲状腺炎尚无相应的指南。

    凡是弥漫性甲状腺肿大，特别是伴有峡部锥体叶肿大，不论甲状腺功能有否改变，都应怀疑HT。若血清TPOAb和TgAb滴度显著增高，诊断即可成立。AT患者无甲状腺肿大，但抗体滴度显著增高，并且伴有甲减表现。部分甲状腺质地坚硬，须与甲状腺癌相鉴别。

    六、治疗

    1. 桥本甲状腺炎尚无针对病因的治疗措施。

    2. 限制碘摄入量在安全范围（尿碘在100~200μg/L），可能有助于延缓甲状腺自身免疫破坏进展。有报道左甲状腺素可以使甲状腺抗体水平降低，但尚无证据说明其可以阻止病情进展。

    3. 仅有甲状腺肿、无甲减者一般不需要治疗。

    4. 治疗主要针对甲减和甲状腺肿的压迫症状。对临床甲减者实施甲状腺素替代治疗已成共识，推荐采用左甲状腺素，没有必要使用T3或T3/T4混合剂型。

    治疗的目标是将血清TSH和甲状腺激素水平恢复到正常范围，需要终生服药。治疗剂量取决于患者的病情、年龄、体重和个体差异。成人治疗评均剂量为125μg/天，按体重为1.6~1.8μg/（kg?天），老年患者需要较低剂量，大约1.0μg/(kg?天）。

    服药方法：早晨空腹服用1次。从小剂量开始，特别是对具有心血管疾病、病程较长、病情严重的老年患者。小于50岁，无心脏病史者，可以尽快达到完全替代剂量，50岁以上服用左甲状腺素片要常规检查心脏状态，一般从每天25~50μg开始，每1~2周增加25μg，直至达到完全替代目标。有心脏病者宜每天12.5~25μg开始，每2周增加12.5~25μg，以免诱发和加重心脏病病情。

    由于左甲状腺素的半衰期是7天，重新建立下丘脑-垂体-甲状腺轴的平衡一般需要4~6周，故初始服用左甲状腺素时，可以每4~6周复查激素指标，然后根据结果调整左甲状腺素剂量，直到达治疗目标。治疗达标后可以每6~12个月复查一次激素指标，必要时甲状腺超声检查。

    压迫症状明显、药物治疗不缓解者，可考虑手术治疗，但术后多发生甲减或甲减加重。

    5. 桥本甲状腺炎伴亚甲减的治疗最有争议。对于起始治疗的TSH数值、治疗的利弊、治疗的人群等，尚无一致的观点。对于TSH>10 mIU/L者一般主张给予左甲状腺素治疗。鉴于循证医学的证据不足以确定甲状腺素替代治疗的合理性与有效性，且过度治疗又会带来一系列不良反应，如心血管疾病、骨质疏松等，因此多数学者提出，对TSH在4.5-10mIU/L的患者随访即可，特别是高龄老年患者。但是，美国ATA、AACE等机构的专家共识认为，轻度亚甲减只要掌握用药剂量，防止过度治疗，适当给予左甲状腺素也是可取的。当然对于有明显症状的患者、TPOAb阳性者、欲怀孕者、孕妇以及少年儿童，则需要常规使用左甲状腺素治疗亚甲减。