骨转移瘤的核素治疗

一、总论  骨转移瘤是指恶性肿瘤（瘤或肉瘤）通过各种途径移植于骨内，并继续生长，形成子瘤。Jaffee[1]研究发现，大约70%的恶性肿瘤死亡者在尸解时有骨转移。而乳腺癌、肺癌和前列腺癌患者约85%左右有骨转移。据文献报告，在各种已知的原发肿瘤中，最容易发生骨转移的有：乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、直肠癌、神经母细胞瘤等，在女性骨转移的主要原因是乳腺癌，而是男性则以肺癌为最多见。既然癌症病人骨转移的发生率较高，一旦癌肿转移到骨，控制骨痛及改善病人余生的生存质量就是医生所面临的主要问题。日照市人民医院肿瘤科孙衍伟

二、骨转移的病理生理学  骨转移是由于原发肿瘤细胞经由血管、淋巴系统等途径侵犯到骨骼的不同部位。骨髓和骨基质是肿瘤生长的好发部位，一般说来，原发肿瘤所累及的血管分布区域可影响骨转移灶的分布。如膀胱癌易转移至骨盆，当椎静脉受到侵犯，可发生脊椎骨转移。结合X线表现，骨肿瘤的病理改变可分为“成骨型”和“破骨型”两大类。成骨型表现为病变部位的骨沉积，称为“反应骨”。有肿瘤样的类骨产生。破骨型改变为骨质的破坏与吸收，X线表现为溶骨性缺损，在骨组织的破坏吸收过程中，可发现病理性骨折，若骨修复过程占优势，病理性骨折可以愈合，反之，骨折难以修复。

骨痛是骨肿瘤的重要特征。疼痛是由于敏感性叫高的骨内膜和骨外膜受到肿瘤生长所产生的张力和压力所致，如骨膜受到转移灶的直接侵犯，亦可引起疼痛，当骨痛的突然加剧，应注意有病理性骨折的可能。

目前骨转移癌诊断技术当以核素骨显像为最敏感，且可做全身显像，发现多发性转移灶，这是X线检查所不能比拟的。骨显像图的骨转移灶表现为放射性异常浓聚影，这也是可利用骨显像剂进行骨转移灶治疗的病理生理基础。

三、放射性核素的“内放疗”  转移性骨痛的治疗方法包括手术、放疗、化疗、药物（激素和镇痛药）和核素治疗。以往最常用的姑息疗法为药物疗法和放疗。药物疗法中若长期使用麻醉类止痛药可使身体产生依赖性和耐药性，副作用也较多，激素止痛效果差，复发率高。放疗则主要是应用γ射线的外照射治疗，外照射放疗对局部病灶的镇痛可达70%，但这对于全身多发部位骨转移和广泛性转移显然在技术上是受到限制的。也有对广泛骨转移进行半身照射，但骨髓、肺和胃肠道的毒性也大。因而必然想到利用骨显像剂可被转移灶高度浓集的机理，标记以合适的物理半衰期、生物半衰期并具有恰当的β射线能量的核素来进行广泛性骨转移灶的治疗，这种治疗方法现被称之为“内放疗”。

目前全身性的内放疗被认为是缓解恶性肿瘤转移性骨痛的最有希望的止痛法及治疗方法。理想的骨转移内放疗药物要求：(1)能被羟基磷灰石晶体吸附，具有很高的转移灶／正常骨比和转移灶/非骨组织比；(2)核素的物理半衰期1?5天，能发射β射线；(3)β射线能量在0．5?1．5Mev左右；(4)伴有少量的低能γ射线可用作骨显像以观察其体内组织分布的情况和考察疗效；(5)对骨髓的损害较小，可多次重复治疗；(6)价廉易获。

四、放射性核素止痛机理    由于骨肿瘤的生存，破坏了骨骼的功能，使其骨结构疏松，在重力作用下使骨内的压力升高，肿瘤骨病变组织释放出能激活神经末梢的物质如前列腺素等，使疼痛感受器所处的微观环境发生改变。核素的β射线可以缓解或消除癌变的骨组织疼痛，然而要确切阐明核素的止痛机理，目前仍有困难。

其可能机理为：①核素释放的β射线刺激癌变骨组织周围的疼痛感受器，干扰疼痛部位冲动的形成，使该部位的pH值，氧的压力和代谢物质发生改变。②核素射线直接辐射骨肿瘤细胞与正常骨的交界面，引起骨母细胞活性增加，代谢旺盛病灶内总放射性蓄积增多，β射线随机化地进入癌变骨组织，电离效应影响神经末梢去极化的速度，因此使疼痛得以缓解。③据文献报道，膦脂盐类化合物可以抑制破骨细胞的活性，减缓溶骨性转移病灶骨破坏的速度，对各类肿瘤所致的疼痛均有止痛作用。

五、核素骨转移治疗适应症：1、临床、病理、X线／MRI或骨显像确诊的骨转移癌者。2、骨转移癌所致的剧烈骨痛(须排除其它原因所致骨痛)、药物治疗、化疗和放疗无效者。3、核素骨显像示异常放射性浓聚灶者。4、白细胞>3．5×10⁹／L，血小板>80×10⁹／L，RBC>3．0×10¹²／L者。

六、核素骨转移治疗的禁忌症和慎用者：1、进行过细胞毒素治疗的患者。2、化疗和放疗后出现严重骨髓功能障碍者。3、严重肝肾功能障碍者。4、骨显像示病灶为溶骨性“冷区”者。5、脊柱破坏伴病理性骨折或瘫痪患者慎用。6、已经历多次放疗／化疗效差的病人亦慎用。当然这类病人如有病情需要，有必要由医师和家属酌情而定。

七、核素治疗的随访和疗效判断  对经核素骨转移治疗的病人应尽力落实监控和随访主要观察病者的疼痛、睡眠、食欲、活动能力各方面的改善和血象变化情况。国家卫生部医教司主编的“核医学诊断和治疗规范”将骨癌病人治疗前的食欲、睡眠、疼痛和生活质量、活动能力分成4-5级(表1)可供参考。

    表1    转移性骨癌病人临床情况分级标准

	Ⅰ级	Ⅱ级	Ⅲ级	Ⅳ级	Ⅴ级
食    欲 睡    眠   疼    痛     活动能力	正常 正常   无疼痛     正常	食量减少1/3 睡眠略差，但不需安眠药 轻度疼痛，但不需用止痛剂   能自己走动，从事轻体力劳动	食量减少1/2 服安眠药后，方能入睡 中度疼痛，生活睡眠受干扰需用止痛剂 能走动，生活能自理，但丧失工作能力	食量减少1/3 或无食欲，服安眠药后也难以入睡 重度疼痛，生活睡眠受严重干扰需用止痛剂 生活部分自理，日间一时间床或坐轮椅	卧床不起，生活不能自理

总的疗效评价一般可分为症状加重／无变化、轻度改善、明显改善和症状消失4级来考核疗效。一般来说，疼痛明显减轻，睡眠和生活能力明显改善有效，疼痛基本消失、睡眠好、活动能力基本恢复，复查骨显像示异常影响明显缩小或减少为显效。疼痛完全消失、骨显像示浓聚有显著缩小和消失者当然为显效中的最佳疗效。应该提醒的是，目前文献报告中所介绍的疗效一般都是指的单次剂量的考核，实践中发现一部分在首次治疗疗效不佳的病人在再次治疗的时候出现疗效。

系列的全身骨显像已被用于估价骨转移灶的疗效，但影响治疗后骨显像解释的因素很多，特别在治疗后的早期，除了利用¹⁵³Sm等γ射线作治疗后骨摄取分布的显像观察疗效外，一般骨显像应在核素治疗三个月后，此时当治疗有效时，破骨活性减少，通过成骨活性而使骨愈合，并逐渐转为正常，此时在骨显像上表现为原有病灶摄取减少，甚或罕见地异常浓聚病灶全部消失，若在治疗后6个月的骨显像上表现为原有病灶摄取减少且没有新的新灶出来，则反映治疗是成功的。必须注意放射性核素对骨转移癌的治疗，仅限于能浓集放射性核素的转移灶，即不能控制原发灶的发展，也不能防止向骨外组织的转移。因而在骨治疗时尚必须考虑如何与原发病灶治疗的配合和衔接。

八、目前常用的核素  目前可用于治疗骨痛的放射性药物主要有³²P、⁸⁹Sr、^lS3Sm、¹⁸⁶Re和¹⁸⁸Re。其中和³²P和⁸⁹Sr已得到美国FDA的批准。¹⁵³Sm和尚处于Ⅲ期临床试验阶段。最近国内已开始应用¹⁸⁸Re作骨治疗，这些核素的主要特征见表2。

表2    几种骨转移癌治疗核素的特征和疗效比较

	32P	89Sr	153Sm	186Re
T1/2 B MeV） Ykev） 病灶骨/正常骨 骨内射程（mm） 常用剂量（kg） 镇痛完全 病灶修复 总有效率 近期反应 骨髓抑制反应 重复治疗	14.3天 0.7 ?? 5：1 3.0 0.3-0.4MCi 20-50% 15% 80% 未见 明显 3月	50.6天 1.46 ?? 5：1 3.0 40-60uCi 22%   80% 剧痛29% 轻 3-6月	46.3hr 0.7 10.3 4：1 0.8-1.0 0.8-1.0mCi 24-36% 30% 85% 少见 较明显 1-2月	90.6hr 1.0 137 25：1 1.1 0.4-0.5Mci 25%   80% 少见 轻

从总体疗效来看各种核素的镇痛疗效相近均在80-85％左右，³²P虽然早被美国FDA所批准并且直到今天³²P还一直被用于病人的治疗，离子态的³²P对于减轻骨转移病人的疼痛很有效，但由于骨髓细胞在生成过程中与³²P的直接结合，并且从邻近骨受到照射的病人，骨髓抑制反应极为明显，现已很少采用，⁸⁹Sr具有骨髓反应轻，治疗作用持久而受到欢迎，亦是目前在美国被FDA批准的骨治疗放射性药物，但价格昂贵。¹⁸⁶Re和¹⁸⁸Re新近已被试用，因其β能量和半衰期均较为理想，其骨髓抑制反应尚可等等而被认为较有价值的新药，但推广尚待时间。当前国内外均已临床试验试用的是¹⁵³Sm标记EDTMP，国内应用例数已远远超过国外，被认为已较成熟。

⁸⁹SRCL₂是纯β射线体，不伴γ射线，物理半衰期为50．6天，β粒子的最大能量为1．46Mev，在骨组织内的射程为3mm，静脉注射后约50％的⁸⁹Sr存入骨内，功能和钙相似，一般在注射后10天内⁸⁹Sr在骨肿瘤部位的积聚可达到一个平衡的高峰，然后缓慢地下降。在病灶骨中的浓聚能保持很长时间。注射后90天，其骨转移灶的⁸⁹Sr的滞留量仍可达20-80％。相比之下，在正常骨组织，注射后1天即达峰值，然后很快减少，骨转移灶的浓集量是止常骨的2?25倍，这样，对病灶骨就有足够的照射剂量，而对病灶骨以外、周围的正常组织照射很少，不致引起不可逆的骨髓损伤。因而，⁸⁹Sr对骨转移的治疗目的为：①镇痛。以改善病人的生活质量，对待晚期病人则减少生命最后一段路程的痛苦。疼痛缓解标志是减少对止痛药的依赖，改善活动能力和睡眠状况。②使骨转移灶缩小或消失，以缓解病情，延长病人生命。③已有作者应用与治疗不伴疼痛的骨转移以预防和延续骨痛的发生。疗效的出现可在注射后3-20天间，文献报告其镇痛效果个别病人最早出现在1天之内，最迟者达两个半月，镇痛效果的持续时间一般为3?6个月。约有10-20％的病人在注射后的2-10天内会出现骨痛增剧，持续2?5天后逐步减轻、消失，此类反应性疼痛被称为闪烁（flare痛）可认为系⁸⁹Sr药物到位的信息反映，通常预示有较好的治疗效果。在疼痛加剧时一般可服用或增加服用镇痛剂以减轻疼痛的程度。⁸⁹Rr注射后一般均无恶心、呕吐、腹泻、便泌等消化道反应及蛋白尿、血尿、皮疹或其他过敏反应等副作用。其主要的副反应为血液等的改变。

九、联合应用问题1、与放疗联合使用，放疗对局限性的骨癌病灶治疗效果是肯定的，但对广泛多发的转移灶无能为力。如果病人情况允许，主要是周围血象正常，可考虑在用核素治疗的同时，用放疗治疗较大的病灶，但必须严密观察血象的变化，防止出现意外。

2、与其他药物合用  目前国外文献报道较多的用于治疗转移性骨肿瘤的药物是骨磷(双氯甲烷二磷酸二钠)，这是一种强有力的抑制破骨细胞活性制剂，对骨组织有选择性吸附作用，能减轻肿瘤引起的溶骨。使骨痛和高血钙症状得到改善，疼痛缓解率达80.5％-85％。从理论上讲，骨磷防止羟基磷灰石溶解和抑制破骨细胞活性，改变了肿瘤细胞生存的微环境，  而⁸⁹Sr或¹⁵³Sm-EDTMP直接杀伤肿瘤细胞，两者合用可作协同作用而增强疗效。

十、骨转移灶内放疗在实践中发展的几个观点  1、以往有强调对单发病灶应作外照射治疗，但很多病例发现该单发病灶在外照射后被抑制，却又被检出新的骨转移灶，所以在单个病灶也可给予骨的内放疗，以利对那些还未被检出的病灶也抑制作用。2、以往有认为对有转移但无骨痛的病人可暂缓治疗，但在实践中发现到骨痛出现再治疗的疗效不如对这种病人一开始就给予内放疗，这些病人在骨病灶被抑制下，此后即无疼痛出现。3、在原发灶被根除或在有效控制下，有相当一部分病人经过几次核素治疗后，骨转移病灶被抑制，直到消失，故而其治疗计划和治疗目的应根据原发癌肿的部位、治疗措施、病情等多方面综合考虑。