靶向药物应用现状

          众所周知，恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病，其治疗方法也成为人们所关注的热点之一。传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。近年来，生物治疗作为继手术、放疗、化疗等传统疗法之外的第四种治疗手段，在肿瘤的综合治疗中发挥着日渐重要的作用，并越来越受到人们的重视。生物治疗的一个重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，随着对肿瘤分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，目前最常用的分子靶向治疗药物有Iressa (ZD1839，Gefitinib)、OSI774、Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)、Rituximab等。生物化疗（Biochemotherapy）是生物治疗和化学治疗联合应用于恶性肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合病人的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好的治疗效果，达到最大限度地改善病人生存质量的目的。目前已有研究表明，将分子靶向药物与化疗联合应用可明显提高肿瘤的疗效。以下介绍几种常见肿瘤的分子靶向治疗及生物化疗新进展。日照市人民医院肿瘤科孙衍伟
      肺癌

      肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，目前用于肺癌治疗的分子靶向药物主要有Iressa (ZD1839，Gefitinib)、OSI774、Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)等。

     Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的、EGFR高表达的晚期非小细胞肺癌。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验结果显示：采用250mg/d和500mg/d剂量组的显效率(CR+PR )分别为14%(9/66) 和8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效;采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用;另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率;采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应。Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。

      OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415,CP 358774, NSC 718781) 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的?期临床试验研究结果显示：显效率12.3%，稳定率38.6%;另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的?期临床试验研究结果显示:显效率26%，且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有泰素帝、健择+顺铂，卡铂+泰素。L. Forero等的临床研究结果表明，联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例肺癌患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺癌患者接近CR，1例非小细胞肺癌患者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。

      由于16%-57%的NSCLC病人存在HER-2/neu的过度表达，因此也有大量的临床试验研究将针对Her-2/neu蛋白的单克隆抗体Herceptin用于NSCLC的治疗。临床试验证实，Herceptin与化疗药物联用于NSCLC的治疗是安全和可行的。美国东部肿瘤协作组曾进行一项?期临床试验研究：将Herceptin与卡铂+泰素方案联合用于晚期NSCLC，结果显示：显效率24.5%，对比单用卡铂+泰素方案无明显优势，但在HER-2/neu(+++)的患者中，联合Herceptin要优于单用卡铂+泰素方案，且无明显增加化疗的毒副作用。此外，还有多项临床研究将Herceptin与泰素帝、健择+顺铂等化疗药联合应用，结果证实在HER-2/neu(+++)的患者中，Herceptin与化疗联合应用较单用化疗可提高OR率。

      IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，有一系列的临床试验研究， 将IMC-C225联合放疗或化疗用于头颈部肿瘤和肺癌，E. S. Kim等采用IMC-C225联合泰素帝治疗20例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，显效率(PR)为20% (4例)，30%的患者(6例)病情稳定(SD)。IMC-C225副作用主要为皮疹，患者易耐受。

      乳腺癌

      Her-2/neu（c-erb-B2）基因为乳腺癌的主要致病相关基因，其产物Her-2蛋白在20%～30％的患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短。由于HER-2/neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。目前针对HER-2蛋白的靶向性治疗的最主要方法为单克隆抗体，Herceptin即是此类分子靶向治疗药物的代表。

      目前Herceptin治疗的推荐用法为：首剂4mg/kg，静脉滴注，以后每周维持剂量 2mg/kg，可一直应用至疾病进展为止。I、Ⅱ期临床试验表明，Herceptin用于既往接受过较多治疗的Her-2高表达转移性乳腺癌的解救治疗，单药有效率在15%～18％，中位缓解期为9.1个月，中位生存期为13个月；主要的不良事件为首次输注后的发热和寒战（40％），以及心脏毒性（4.7％）。且Herceptin的单药有效率根据肿瘤Her-2的阳性强度而有所不同，Her-2(+++)的患者治疗有效率较Her-2(++)的患者高。

      大量的临床研究表明，Herceptin与细胞毒性药物联合应用可产生更大的临床疗效，尤其是可改善生存情况。据文献报道，herceptin与诺维本（NVB，长春瑞滨）、健择（GEM）、希罗达（Xeloda）、紫杉醇（TAX）等化疗药物联合应用有明确的疗效，且疗效优于单用herceptin或单用化疗。Burstein等联合应用
Herceptin与NVB（Herceptin首剂4mg/kg，以后2mg?kg-1? w-1维持，NVB 25mg? m-2? w-1）治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果显示，上述方案治疗MBC的总缓解率可达75％（CR 5%，PR 70％），其中Her-2(+++)的患者的总反应率为80％，Her-2(++)的患者为55％。并有研究显示，在Her-2阳性的患者中，TAX与标准剂量的Herceptin联用总反应率可达83％，且CR率较单药TAX者有明显升高。

      另外，Herceptin加GEM、Xeloda等方案的临床研究也在进行中。罗荣城等应用Herceptin联合TAX、NVB、GEM、Xeloda等药物治疗Her-2/neu过度表达的转移性乳腺癌，总缓解率（CR+PR）为69.77％（30/43），其中Herceptin+Taxol方案的缓解率为68.18％（15/22），Herceptin+NVB(盖诺)方案为70％（7/10），Herceptin+Xeloda方案为80％（4/5），Herceptin+Gem（泽菲）方案为66.67％（4/6），且一般her-2(+++)患者的治疗有效率均相对于Her-2(++)的患者较高。在美国的一项研究中，应用Herceptin联合GMZ治疗28例乳腺癌病人，其中CR 1例（4％），PR 9例（32％），6例（21％）稳定;Bangemann等应用Herceptin+Xeloda治疗MBC，总反应率可达53%～62％

      淋巴瘤

      Rituximab是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。它可以特异性地结合B细胞表面地CD20抗原，通过直接诱导细胞凋亡、介导ADCC及CDC效应等机制清除B淋巴细胞。对于反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，其中6％为CR；6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受。Rituximab与化疗合并可提高疗效。Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同样可清除bcl-2阳性细胞。另有研究联合Rituximab和IL-2治疗滤泡型非霍奇金氏淋巴瘤也取得满意疗效，有效率达55%，患者容易耐受。在38届ASCO会议上，有不少采用Rituximab和化疗联用治疗B细胞淋巴瘤的临床试验报道，均显示有较好疗效。另外，R.Drapkin等人采用Rituximab与Pentostatin(喷司他丁，一种酶抑制药)联合应用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，初步结果有效率(CR+PR)达70%，尚有15%患者处于稳定(SD)，且患者容易耐受。

      此外，针对血液系统恶性肿瘤的单抗类靶向治疗新药还有：

      ibritumomab、trastuzumab、gemtuzumab、alemtuzumab 、Hu1D10、epratuzumab和alemtuzumab等，相应的临床研究均在进行之中。