肾上腺癌的治疗指南

肾上腺皮质癌（adrenal cortical carcinoma，acc）：肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤。

 

一、流行病学及病因学

acc临床罕见，年发病率为1～2 /100万人，占恶性肿瘤的0.02%，癌症死因的0.2%^[1-3]。儿童acc年发病率为0.3/100万，但巴西南部例外，为3.4～4.2/100万，10倍于全球平均水平^[4]，与特异的tp53基因的10号外显子r377h突变有关^[5-7]。发病年龄呈双峰分布：<5岁和50岁左右两个高峰^[8-10]，平均年龄45岁^[10]。女性约占59%，略多于男性^[9]。双侧者2%～10%^[3]。日照市人民医院肿瘤科孙衍伟

    acc的分子机理未明。可能与抑癌基因的失活（tp53^[11]、men-1^[12]、p57^kip2[13]、h19^[13]）、原癌基因（gas^[14]、ras^[15]、acth受体缺失^[16]）以及生长因子igf-2^{[17, 18]}的过度表达有关。acc绝大多数为散发性，极少数与家族性遗传相关：（1）li-fraumeni综合征：染色体17p13的tp53基因突变^[5-7]；（2）beckwith-wiedeman 综合征：染色体11p15的 igf-2、h19、p57^kip2突变^[19]。

 

二、病　理

　　（一）病理特征和分型

95% 的acc直径＞5cm（平均10 cm），多伴有出血、坏死，肿瘤重量多在250～1000g。约40%在诊断时已远处转移^[20]，最常见肺、肝、腹膜后淋巴结和骨，并可经肾静脉和下腔静脉形成瘤栓。

肾上腺皮质癌的组织结构与形态和正常肾上腺皮质相像，良、恶性鉴别困难，有时需结合临床表现、大体、镜下组织学形态和免疫组化（ki-67、cyclin e）综合判断。2004年who推荐^[21]采用改良的weiss提出的肾上腺皮质良、恶肿瘤的9项组织学鉴别标准^[22]：①核异型大小；②核分裂指数≥5 / 50hp；③不典型核分裂；④透明细胞占全部细胞≤25%；⑤肿瘤细胞呈弥漫性分布；⑥肿瘤坏死；⑦静脉侵犯；⑧窦状样结构浸润；⑨包膜浸润。该系统将9个组织学标准各赋值1分，分数大于3分则被分类为恶性。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。预后与肿瘤细胞核分裂指数和浸润的关系最为密切。

不常见的肾上腺皮质癌亚型包括：嗜酸细胞性肾上腺皮质癌、粘液样型肾上腺皮质癌、肾上腺癌肉瘤。

    （二）分期

   推荐采用2004年uicc的肾上腺皮质肿瘤的tnm分期系统^[21]（表8，表9）。强调肿瘤体积大小，肿瘤局部侵犯或区域淋巴结转移定义为?期，肿瘤侵犯邻近器官或远处转移定义为?期。此前常用的是sullivan改良的macfarlance 分期系统^[23-26]。

 

三、临床表现

 

acc的临床表现取决于肿瘤的功能状态和体积大小。50%～79%的acc具有内分泌功能^{[27, 28]}，其中混合分泌皮质醇和雄激素的库欣综合征（cs）伴男性化^[27] 最常见约35%～40%，单纯cs约30%，单纯男性化（痤疮、多毛、乳房萎缩、月经异常和声音低沉等）20%，女性化（睾丸萎缩、乳房增大等）约10%，分泌醛固酮的acc罕见（2%）^{[29, 30]}。

儿童acc约90%具分泌功能，绝大多数为雄激素，单一（55%）或混合分泌皮质醇（30%），单纯cs＜5%^[31-33]。多为男性化或假性青春期表现^{[10, 32]}。

非功能性acc起病隐匿，多与肿瘤局部进展有关：腹部胀痛、纳差、恶心、低热、消瘦等^{[29, 34]}。约50%可及腹部肿块，22%～50%则表现为转移症状^[3]。肾上腺偶发瘤约2%～3%为acc。

 

四、诊　断

   典型的功能性临床症状、肿块、转移等多能提供acc的诊断线索，特别是合并男性化或女性化的cs者^[35-37]。不过目前acc的诊断更常见于肾上腺偶发瘤的筛查^[38]。

    acc的临床诊断主要依靠影像学及内分泌检查，确诊则需依靠病理检查（表8，表9）。

 

表８　肾上腺皮质癌的tnm分期[21, 39]
分期	标准
原发肿瘤（t）
t1	肿瘤局限，直径≤5 cm
t2	肿瘤局限，直径＞5 cm
t3	任何大小肿瘤，局部浸犯，但不累及临近器官
t4	任何大小肿瘤，累及邻近器官
淋巴结（n）
n0	无区域淋巴结转移
n1	区域淋巴结转移
远处转移（m）
m0	无远处转移
m1	远处转移

 

表9　　肾上腺皮质癌的临床分期[21, 39]
分期	t	n	m
?	t1	n0	m0
?	t2	n0	m0
?	t1-2	n1	m0
	t3	n0	m0
?	t3	n1	m0
	t4	n0	m0
	任意t	任意n	m1

 

（一）内分泌检查

1．所有可疑acc者必须进行内分泌检查评估^{[25, 36]}。主要目的为：

（1）激素分泌方式可能提示恶性病变：如高浓度的脱氢表雄酮、类固醇前体、17β-雌二醇（男性者）等，同时分泌雄激素和皮质醇者高度怀疑皮质癌^{[10, 35, 36]}；

（2）自主性分泌皮质醇者术后可能出现肾上腺皮质功能不足；

（3）术前必须与嗜铬细胞瘤鉴别；

（4）特定激素可能作为肿瘤标志物便于术后随诊。

2．推荐根据病情选择的实验室检查项目（表10）

 

表10　acc的内分泌评估[27, 36, 40]
激素类别	推荐实验室检查
糖皮质激素（至少3项）	24h-ufc
	过夜-1 mg-地塞米松抑制试验
	血浆acth
	血清皮质醇
性激素	脱氢表雄酮（dhea）
	雄烯二酮
	睾酮（女性）
	17β-雌二醇（男性或绝经妇女）
	17-羟孕酮
	脱氧皮质酮
盐皮质激素	血浆醛固酮/肾素活性比值（仅高血压和/或低血钾者）
排除嗜铬细胞瘤（至少1项）	24h尿-儿茶酚胺
	血浆游离甲氧基肾上腺素或甲氧基去甲肾上腺素

 

（二）影像学检查（参考偶发瘤）

1．ct平扫 + 增强（推荐首选）  腹部。

2．mri（推荐）  造影剂过敏或妊娠者代替ct，或者大的肿瘤术前评价与血管的关系。

3．fdg-pet（可选）  仅疑为转移瘤者。

4．骨扫描（可选）  疑骨转移者。

5．其他推荐必需检查  腹部超声波检查、胸部x线片和ct平扫，评价有无转移。

6．其他参考选择的影像学检查  核素肾血流图、ivu、mibg（疑嗜铬细胞瘤者）。

（三）穿刺活检（可选）

  仅疑肾上腺转移瘤（参考偶发瘤）。

 

五、治 疗

   

手术仍然是acc的主要治疗手段。

（一）手术治疗

1．手术指征

（1）临床分期?～ ?期肿瘤^{[25, 26, 29, 41-43]}；

（2）?期肿瘤^[44]：① 原发灶和转移灶能完全切除者；② 姑息减瘤，目的在于缓解皮质醇高分泌，并有利于其他治疗发挥作用，但预后差，生存期多＜12个月^{[26, 42, 45]}。

（3）术后复发、转移^{[1, 44, 46, 47]}：再次手术切除，可延长生存。

 2．手术范围  完全切除是获得长期生存的基础^{[41, 48, 49]}，应完整切除肿瘤包括其周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结；邻近脏器受累者应同连原发灶整块切除如肾、脾切除、肝部分切除等^{[49, 50]}；肾静脉或下腔静脉瘤栓不是根治切除的禁忌，应一并切除^{[43, 51, 52]}。

3．手术方式  推荐开放手术^{[29, 38, 44, 53, 54]}。腹腔镜手术可根据肿瘤具体情况选择，但术后复发率高（40%）^{[55, 56]}。

4．围手术期处理  acc多具内分泌功能，围手术期应按cs原则补充皮质类固醇激素，非功能性者亦应酌情补充。

 

 （二）药物治疗

1．密妥坦（国外推荐首选）^[44]  目前最有效的药物，主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体，诱导其变性坏死。适用于晚期肿瘤^[57]或术后有残留病灶的患者（?～?期）。有效率约35%^[9]，多为短暂的部分缓解^[34]，但偶有完全缓解长期生存者^{[36, 58]}。治疗可致肾上腺皮质功能不足，需监测皮质醇等。

注意事项^[44]：开始剂量为2g/d，渐增量至血药浓度14～20 μg/dl（4～6g/d）；监测临床症状及acth/ufc/电解质；调整皮质激素替代治疗的激素剂量；监测并根据需要纠正甲状腺功能、血浆睾酮及血脂水平；提供强力抑吐药物及其他支持治疗。

2．细胞毒药物  edp / m方案^[59]（顺铂、依托泊甙、多柔比星、密妥坦）和sz / m方案^[60]（链尿霉素、密妥坦）治疗晚期acc，部分缓解率约50%。

 

（三）其他治疗

acc放疗的有效性仍然证据不足^[61]。可能仅在骨转移姑息治疗和高风险局部复发的病人中有一定作用；射频热消融治疗适用于无法手术的皮质腺癌或其多发转移病灶。介入栓塞肿瘤供血动脉，能使肿瘤体积明显缩小，分泌功能降低，缓解原发病灶引起的局部症状，提高晚期患者的生活质量。

 

六、预后和随访

   （一）预后的影响因素

    由于30％～85% 的acc病人诊断时已有远处转移，其中大部分生存时间不超过1年。手术切除的?～?期者5年生存率大约是30%。对于预后较为有利的因素有：较小的年龄、出现症状半年内确诊、肿瘤重量小于100g。预后较差的因素有：核分裂指数高、静脉浸润、重量超过50g、肿瘤直径超过6.5 cm、ki-67 / mib1阳性指数超过4%、p53阳性。

   （二）随 访

    对于临床分期?～?期患者，若完整切除肿瘤，术后2年内每3月复查，2年后每半年复查，对于未能完整切除肿瘤的?～?期患者以及?期患者，前2年内应每2月复查，2年后根据肿瘤进展情况决定继续随访时限。随访的检查包括肾上腺超声/ct，尿液中激素水平的检测等。