大肠癌研究进展

　　　　　　术后辅助治疗　

　　“贝伐单抗对结直肠癌辅助治疗疗效尚无定论 ”　日照市人民医院肿瘤科孙衍伟

　　2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了NSABP C-08研究的3年随访结果。该研究共纳入2710例Ⅱ/Ⅲ期结肠腺癌术后患者，随机给予改良5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙+奥沙利铂（mFOLFOX6）方案单纯化疗或该方案联合贝伐单抗治疗。　

　　结果显示，贝伐单抗组与单纯化疗组相比1年（贝伐单抗联合化疗期内）无疾病生存（DFS）获益可达67%，风险比（HR）为0.60（P=0.0004）。但随着时间延长，HR逐渐升高。至随访第3年，DFS获益降至15%（HR=0.87，P=0.08）。3年随访表明，贝伐单抗联合化疗并未额外增加药物不良反应。　

　　由于该研究的不同随访时间点分析结果有差异，目前断定贝伐单抗对结直肠癌辅助治疗无效为时尚早，未来有必要开展更长期贝伐单抗辅助治疗的临床研究。同时，寻找可能的疗效预测因子对指导抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗的临床应用有重大意义。　

　　“XELOX辅助化疗不逊于FOLFOX”　

　　卡培他滨取代5-FU用于辅助治疗一直是人们期待的结果，2009年欧洲癌症大会暨欧洲肿瘤内科学会年会（ECCO/ESMO）公布的NO16968/XELOXA研究，在1886例Ⅲ期结肠癌患者中比较了分别基于这两种药物的辅助化疗方案的疗效。　

　　结果显示，接受卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）方案的患者术后3年DFS率可达70.9%，显著优于接受5-FU+亚叶酸钙治疗者的66.5%（HR=0.80，P=0.0045）。接受XELOX方案治疗者的DFS与接受FOLFOX方案辅助治疗者类似，提示XELOX方案可作为Ⅲ期结肠癌患者术后辅助化疗的另一选择。　

　　肝转移围手术期化疗　

　　“西妥昔单抗联合标准化疗可提高肝转移灶切除率”　

　　肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。2009年ASCO胃肠道肿瘤大会上，德国学者报告的CELIM研究共纳入111例无法手术切除的结直肠癌肝转移患者，随机给予西妥昔单抗联合FOLFIRI或FOLFOX6治疗。　

　　结果显示，经确认的所有患者治疗有效率（完全缓解+部分缓解）为62%，新辅助治疗后肝转移灶R0切除率为34%。回顾性评价显示，肝转移患者手术切除率由基线期的32%升高至化疗后的60%（P<0.0001）。　

　　研究者认为，西妥昔单抗联合标准化疗方案可明显提高不可切除的结直肠癌肝转移灶切除率，可使更多局限于肝的mCRC患者获得治愈机会。　

　　转移性结直肠癌治疗　

　　“抗EGFR单抗疗效得到了进一步肯定”　

　　2009年ECCO/ESMO大会上，有学者分别报告了抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体帕尼单抗联合化疗用于转移性结直肠癌（mCRC）一线及二线治疗的疗效及其与KRAS基因状态的关系。　

　　PRIME研究共纳入1183例mCRC患者，在占60%的KRAS野生型患者中，随机接受帕尼单抗联合FOLFOX4方案治疗和单纯FOLFOX4治疗者的中位无进展生存（PFS）期分别为9.6个月和8.0个月（HR=0.8，P=0.0234），缓解率（RR）分别为55%和48%。在KRAS突变型患者中，两组中位PFS分别为7.3个月和8.8个月（HR=1.29，P=0.2227）。杜亚尔（Douillard）主持的帕尼单抗联合5-FU+亚叶酸钙+伊立替康（FOLFIRI）二线治疗mCRC的研究也得出类似结论。可见，KRAS基因状态对预测抗EGFR单抗联合一二线治疗的疗效有重要价值。　

　　“西妥昔单抗疗效预测因子受关注 ”　

　　CRYSTAL研究的再分析结果表明，西妥昔单抗联合化疗仅对KRAS野生型患者有益，但由于抗EGFR单抗耐药患者中KRAS突变者只占40%，在KRAS野生型结直肠癌患者中寻找新的预测因子同样值得关注。　

　　在2009年的ASCO年会上，寇恩（Kohne）和兰布雷希茨（Lambrechts）等均报告，BRAF突变与较差的PFS和RR相关。由此可见，KRAS和BRAF均为野生型对患者从西妥昔单抗联合治疗中获益的预测价值更大。但是，BRAF突变率很低，而且包括BRAF在内的新基因的预测价值均缺乏大规模临床数据支持，部分研究结论尚未统一。因此，KRAS仍是唯一明确的西妥昔单抗疗效的独立预测因素。　

　　不过，今年的ASCO年会报告的MRC COIN研究结果却出人意料：西妥昔单抗联合FOLFOX非但未改善KRAS野生型患者的总生存（OS），甚至连PFS也未见显著获益，仅在客观缓解率（ORR）方面有一些优势（59% 对50%，P=0.015）。研究者因此提出， mCRC患者应该谨慎选择西妥昔单抗联合化疗方案。　

　　“XELIRI加贝伐单抗亦可用于mCRC一线治疗”　

　　FOLFIRI联合贝伐单抗目前已成为mCRC一线治疗的标准方案，2009年ASCO年会公布的ACCORD 13/0503研究将此方案与卡培他滨+伊立替康（XELIRI）联合贝伐单抗进行了比较。结果显示，两方案治疗的ORR（58%对58%）、6个月PFS率及OS率均相近，不良反应无显著差异。可见，XELIRI联合贝伐单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗同样有效，而且卡培他滨的耐受性优于5-FU，不良反应可控，可作为mCRC一线治疗的又一选择。　

　　靶向治疗药物不良反应处理　

　　“预防性治疗可显著减少抗EGFR靶向药物皮肤毒性”　

　　皮肤毒性是抗EGFR靶向治疗常见的药物不良反应，主要包括痤疮样皮疹、毛细血管扩张、皮肤干裂、色素沉着及毛发改变等，不但影响患者生活质量，也常导致抗EGFR药物减量或停药从而影响疗效。　

　　STEPP研究共纳入95例接受帕尼单抗联合FOLFIRI或伊立替康二线治疗的mCRC患者，随机给予针对皮疹的预防性治疗或反应性治疗。2009年ASCO年会报告的最终结果显示，预防性治疗组2级以上皮肤毒性较反应性治疗组显著减少（29%对62%），发生严重皮肤毒性的时间延迟，患者生活质量提高，而且患者能良好耐受治疗，靶向治疗效果也不受影响。同时，预防性治疗组的疗效及预后也有提高趋势

结语：

     ● 分子靶向药物联合化疗对转移性结直肠癌的显著疗效获进一步证实　

　　● 卡培他滨的辅助化疗地位进一步巩固　

　　● 单克隆抗体用于结直肠癌辅助治疗的价值目前还缺乏确切的循证医学证据