奥沙利铂神经毒性机制和预防研究进展--转自董雪、李平文章

（1.安徽中医学院，合肥 2300012；2.安徽省立医院）
     ［中图分类号］ r979.1   ［文献标识码］ a   ［文章编号］ 1672-6790(2007)02-0215-04
  奥沙利铂（反式-1-二氨基环己烷-奥克赛铂）是一种被广泛应用的第三代铂类制剂，其抗癌谱广，对卵巢癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等也有较客观的疗效［1］，尤其对顺铂和卡铂耐药的结直肠癌瘤株有抗瘤活性［2］，在对结直肠癌患者进行的三项大型临床随机试验中将5-fu联合亚叶酸钙方案与奥沙利铂联合5-fu和亚叶酸钙方案比较，结果表明后者有较高应答率并能延长生存期［3-5］，奥沙利铂与 5-fu和 cf联合方案已成为大肠癌辅助化疗的标准方案和复发转移性大肠癌的一线化疗方案［6，7］。尽管奥沙利铂具有较好安全性，但是其剂量限制性周围神经毒性反应常使临床有效的治疗被迫中止。近年，国内外学者对其神经系统毒性机制及预防措施做了较广泛的研究探讨。日照市人民医院肿瘤科孙衍伟
1 奥沙利铂神经毒性表现
1.1 急性神经毒性 85%～95%患者在输注期间或输注完后数小时内（24～48 h）发生［8］，主要表现为四肢末梢神经感觉异常或感觉障碍，如指趾末端麻木或感觉减退，口周感觉迟钝或感觉异常，偶见短暂的咽喉部感觉麻木、喉和颚的紧缩感、舌部感觉异常及随后出现的语言障碍，注射药物侧手臂疼痛，肢体末端或颚强直性肌肉收缩、腿痛性痉挛等［9］。遇冷刺激后诱发或症状加重。急性神经病变发生的可能性和严重性与剂量及输液速度相关，通常在奥沙利铂剂量达 90 mg/m2时出现，延长输注时间可减少咽喉感觉异常的发生［10］。
1.2 慢性神经毒性 与所给奥沙利铂累积剂量密切相关，主要表现为初始时肢体感觉麻木和感觉异常持续不退，随后可发生震荡感受降低，本体感受迟钝，精细分辨力减退，书写及扣钮等精细动作有困难。随着累积剂量的增加强度增强。出现感觉神经症状并导致功能障碍，当累积剂量为780 ～850 mg/ m2时有15%患者出现；累积剂量为1 170 mg/ m2时50%患者会出现［11］。与急性神经毒性不同，慢性神经毒性症状在冷刺激后不会加重。
2 周围神经系统毒性的可能机制
2.1 急性神经毒性机制 richard等［12］在奥沙利铂对成年c57/ bl6小鼠神经肌肉传递的影响的实验中，刺激小鼠膈神经半膜诱发终板电位(epps)及微小终板电位(mepps)，发现奥沙利铂没有神经传递瞬时效应，然而在（37.1±1.7）min时epps出现变化，予膈神经单刺激后出现双峰应答，epps和meeps的幅度无变化。在奥沙利铂的继续作用下，予单刺激后出现系列epp，且meep频率显著增加。此效应可被河豚毒素阻断。在对8～12周龄balb/c小鼠输精管自主传导的作用观察中发现用奥沙利铂20～30 min后自发兴奋性接头电位（sejps）的频率开始增加，用ttx处理标本使钠通道阻滞，加入奥沙利铂后没有出现sejps频率增加，表明奥沙利铂对标本的作用依赖钠通道活动。卡马西平可以减小sejps的幅度，然而在用过奥沙利铂后卡马西平则不再有影响。任何动作电位的发生都涉及到神经刺激和神经肌肉接头点神经递质的释放，因此推测奥沙利铂增加了运动神经末梢诱发和自发的神经递质的释放，通过影响电压门控性钠通道诱发了运动和自主神经肌肉接点兴奋性过度。而且richard等发现奥沙利铂致神经毒性效应在很大程度上可以被黄蜂毒素β-神经细胞因子抗体（β- pompilidotoxin）替代，β-pompilidotoxin在哺乳动物的神经肌肉接头点首次被发现［13］，其通过延缓钠通道进入失活状态而产生重复放电活动和过度兴奋。钠通道效应器有许多不同作用位点，奥沙利铂的效果涉及神经毒素位点3，4，5［14］。作用在这些位点上神经毒素经过改变电压依赖性和/或延长钠通道开放时间以增加运动神经的自主活动［15］。
     adelsberger等［16］用大鼠腓神经、迷走神经、背根神经节神经元及海马神经元来研究这种过度兴奋症状的发生机制，发现奥沙利铂导致a类有髓纤维复合动作电位振幅增加，不应期延长，提示它对电压门控钠通道有影响。在背根神经节神经元奥沙利铂可以导致钠离子流的增加，最高振幅的阻滞并且使复极后的膜静息电位与阈电位之间的距离缩小，改变电压依赖关系，从而表现出周围神经的超兴奋性。另一项对美洲大蠊正中神经元研究中发现奥沙利铂阻滞了钠电流峰值［17］，而adelsberger等［16］在对大鼠海马神经元的观察中并未发现奥沙利铂对钠电流的影响。这表明在不同组织中钠通道亚型存在差异表达，奥沙利铂的这种作用仅局限在一个或数个通道亚型。
     草酸盐是奥沙利铂在体内的代谢产物之一，是一种强的钙螯合剂。grolleau等［17］发现，在美洲大蠊的正中神经元细胞内注入ca+ 螯和剂 bata ［bis-( o-am inophenoxy) -n，n，　n＇，n＇-tetraacetic acid］时能发生与应用奥沙利铂后相同的抑制作用，故推测奥沙利铂通过改变细胞内钙离子调节机制而影响电压门控性钠通道活动。而richard等［12］通过聚焦显微镜观察到，在跟随奥沙利铂诱发神经末梢的sejps之后仍有钙离子流入输精管，因此认为草酸盐不会影响钙离子调节机制，至少在自主神经末梢不可能。
     lehky等［18］在奥沙利铂周围神经毒性机制的?期临床研究中发现奥沙利铂应用后 24～48 h，肌电图记录可见重复的混合肌肉动作电位(compound muscle action potential，cmap)和神经肌强直性放电，异常电生理改变在 3周左右恢复正常。用药前后 cmap的振幅、神经传导速度及 f波潜伏期没有明显变化，亦没有出现连续的感觉神经动作电位 (sensory nerve action potential，snap)。krishnan等［19］对经奥沙利铂治疗的16例患者的临床表现联合患者的神经传导研究(ncs)和神经兴奋性研究进行评估，结果发现50%的患者出现持续性慢性神经病变症状。对有症状患者进行ncs证实，患者的感觉电位明显降低，而运动电位则基本正常。在12个月时对有症状患者进行随访发现，感觉症状明显改善，而 ncs异常仍持续存在。对有症状患者进行神经兴奋性检测发现，患者轴突阈值增高。患者的不应期明显高于对照者（有症状患者组56.3%±24.9%；完全患者组46.3%±12.5%；对照组27.1%±1.9%，p<0.05）。
2.2 慢性累积性神经毒性机制 多项研究证明铂类制剂慢性神经毒性的作用靶点是背根神经节(dorsal root ganglia，drg)。 cavaletti［20］研究小组发现奥沙利铂对脊髓drg神经元的损害主要表现为核膜模糊，胞体、胞核、核仁不同程度地固缩，以核仁的固缩最为明显。细胞受损变性的严重程度与药物剂量及用药间隔时间呈相关性，周围神经的形态学改变较 drg轻微，仅见少数轴突变性现象，髓鞘结构基本正常。
     mckeagel 等［21］在实验中也观察到，奥沙利铂可使小鼠脊髓后根神经节神经元细胞核仁明显减小，神经传导速度减慢，并从分子水平解释了感觉神经元细胞器受损原因。drg内的感觉神经元属于有丝分裂后期细胞，不进行 dna复制，因此认为慢性神经毒性机制与影响 dna合成关系不密切，而是有可能抑制了感觉神经元胞体核仁内核糖体核糖核酸的合成，导致蛋白质合成受抑制，致使感觉神经元细胞器的异常形态变化及相应的功能损伤。
     beckmann等［22］认为复合物分离了人类逆流连接因子 (hubf，核仁转录因子) 和 tata连接蛋白 (tbp)，从而减少了 rdna所必须的转录因子的含量，影响细胞内生长调控，例如核糖体rna的转录，最终导致细胞某些功能被抑制。grolleau等［17］认为慢性神经毒性发生可能是由于长期的na+通道的兴奋性增高导致细胞的应激性过高使神经细胞受损。
3 奥沙利铂神经毒性预防和处理措施
3.1 一般方法 包括延长奥沙利铂的输注时间(2～6 h)，在输注奥沙利铂期间及后数小时之内避免接触冷刺激（避免饮食冷物、呼吸较冷的空气、接触冷物）等，以免诱发、加重毒性症状。尝试“停止 ?继续 ( stop-go strategy) ”给药战略［23］，即采用folfox 7 方案6周期，后予以简化的 de -gramont 方案 12 周期，然后再引入 folfox 7 方案。此法可提高患者发生神经毒性的累积剂量的阈值，而且疗效不受影响。
3.2 药物预防
3.2.1 钠离子通道阻滞剂 奥沙利铂诱发的急性神经病变与瞬间 na+通道改变有关，多项研究已证实钠离子通道阻滞剂可以减轻其毒性作用。卡马西平 (carbamazepine) 主要应用于癜痫的治疗，具有阻断钠离子通道的作用，在大量临床研究中发现卡马西平能够改善奥沙利铂导致的周围感觉神经病变。 
3.2.2 钙剂 钙离子能改变电压依赖性钠离子通道的特性，增加细胞内钙离子的浓度，影响细胞膜的超极化，促进钠离子通道的关闭。 gamelin等［24］用奥沙利铂治疗前和治疗后予患者应用葡萄糖酸钙和硫酸镁作为草酸盐螯合剂，结果提示钙镁合剂能减小奥沙利铂急性神经毒性症状的发生率和强度，而且延缓累积性神经病变发生。
3.2.3 镁剂 在临床上硫酸镁用于妊高征有预防和控制子痫发作的作用，能抑制中枢神经系统的突触传递，并能抑制神经纤维的应激性，硫酸镁还能使镁依赖的atp酶恢复功能有利于钠泵的运转。郑宇等［25］用奥沙利铂治疗前输入硫酸镁，结果感觉神经毒性总发生率 13. 6%，与对照组有明显差异。初步临床实验表明，用镁剂联合奥沙利铂可有效地降低神经毒性的发生率。
3.2.4 还原型谷胱甘肽 还原型谷胱甘肽在预防铂类制剂诱发的周围神经病变中占有重要地位。cascinu［26］等在谷胱甘肽预防奥沙利铂神经毒性的临床研究中发现，应用奥沙利铂之前给予谷胱甘肽 1 500 mg/m2，当奥沙利铂的累积剂量达到800 mg/m2以上时，治疗组与对照组的周围神经病变发生率存在显著差异。陈庆丰等［27］回顾分析了70例应用奥沙利铂经动脉插管化疗治疗用还原型谷胱甘肽预防神经毒性，结果发现奥沙利铂神经毒性的发生率为13.64%，与对照组46.15%有明显差异。
3.2.5 三磷酸胞苷二钠 三磷酸胞苷二钠是核苷酸类药物，参与神经细胞内磷脂和蛋白质的合成和代谢。可支持神经细胞活性，加速神经细胞结构和功能的恢复，延长细胞的生存时间。杨渤彦等［28］在应用奥沙利铂治疗前应用三磷酸胞苷二钠，结果与对照组相比神经毒性的发生明显减少； 对照组中继续原方案化疗患者在第 4 周期开始使用三磷酸胞苷二钠，其神经毒性并没有随奥沙利铂累积剂量的增加而增加或加重，发生率反而显著下降，程度明显减轻。说明三磷酸胞苷二钠对草酸铂的神经毒性有明显的预防和治疗作用。
3.3 中药预防奥沙利铂神经毒性 中医认为手足麻木属于血痹范畴，其病机为气血两虚，气滞血瘀，营卫失调，而致筋脉失养，络脉瘀阻。治疗以益气养血，活血化瘀，调和营卫为根本大法。弓晓霞［29］发现在应用奥沙利铂前1天让患者服用补阳还五汤，共用10 d，结果神经毒性发生率13.6%，与对照组差异明显，且随奥沙利铂累积剂量增加，神经毒性症状明显减少。川芎嗪是从中药川芎的根茎中提取的活性成分，具活血化淤作用。研究发现在静滴奥沙利铂前静滴川芎嗪，化疗后出现神经毒性反应为28%，且都为1级，未发现患者因神经毒性反应停药，与文献报告奥沙利铂治疗后出现不同程度的神经毒性反应相比，差异显著［30］。
4 结语
     周围神经系统毒性作为奥沙利铂的主要副作用在一定程度上限制了其在临床治疗中的应用。根据现有的神经毒性机制研究结果，通过钠离子通道阻滞剂、钙剂、镁剂、中药等在一定程度上可减轻神经毒性症状，但这些研究多数缺乏大规模多中心临床随机验证。进一步明确其神经毒性的发生机制，继而研究出有效防治方法将是今后的主要研究方向。
奥沙利铂神经毒性的预防策略与实施
http://www.100md.com 2008年2月24日 余淑坤　董明新　刘　阳
     【摘要】目的探讨奥沙利铂神经毒性的预防措施｡方法入选患者采用folfox化疗方案,随机分为a､b 两组｡a组为观察组,卡马西平+硫酸镁+钙剂+化疗,在化疗前应用卡马西平100 mg,3次/d口服,连用5 d,硫酸镁1 g化疗前静脉推注,化疗后葡萄糖酸钙1 g静脉推注｡b组为对照组,单纯化疗｡结果随机对照研究,a组神经毒性发现率为29.4%｡b组为61.1%｡其中?度神经毒性分别为2.9%和5.6%｡结论钠离子通道阻滞剂可预防奥沙利铂的急性神经毒性,值得临床进一步探索应用｡