郭智，谭晓华，刘晓东，中华内科杂志，2010，3

大剂量阿糖胞苷强化疗治疗急性髓系白血病的初步报告

郭智，谭晓华，刘晓东，楼金星，石宇杰，何学鹏

 

随着化疗方案的不断改进以及化疗强度的提高，急性髓系白血病（AML）的治疗已取得显著成效，约60%的AML患者化疗达到完全缓解(CR)，5年总生存率已达43%^[1]。但较高的复发率和治疗相关性并发症仍是AML治疗所面临的困境，大部分患者都会死于化疗未缓解或复发，如何进行缓解后的治疗，避免复发、争取长期存活是AML治疗的难点。近些年来研究表明以大剂量阿糖胞苷(HD-AraC)为主的联合方案在临床的逐渐推广应用，能够明显提高AML的疗效^[2]。但目前临床报道的HD-AraC治疗剂量都是1～2g/m²，连用3d，且一般都是联合常规化疗方案序贯治疗，鲜有缓解后直接行3～4疗程的HD-AraC强化治疗来取代既往治疗模式，我们从2006年开始对一部分AML患者进行HD-AraC（3g/m²）大剂量强化疗，应用于缓解后的AML患者的治疗，现将治疗情况报告如下。北京军区总医院血液科郭智

 

一、资料与方法

1.对象：自2006年10月至2008年10月收治的初诊治或复发的AML患者，经骨髓细胞形态学、、免疫表型及融合基因或染色体确诊。FAB分型M2 4 例，M3 1 例，M5 2 例，共7例，男5例，女2例；年龄14～47 岁，中位年龄24.6 岁。

2.诱导缓解治疗：1例采用IA3+7方案(去甲氧柔红霉素10mg，1～3d ，Ara-C 100～150mg/m²，1～7d)，经1疗程化疗骨髓达到CR。1例采用TA3+7方案(吡柔比星40mg/m²，1～3d，Ara-C 100～150mg/m²，1～7d) 1疗程化疗获完全缓解。4例采用DA3+7诱导治疗(柔红霉素 30～45mg/m²，1～3d，Ara-C 100-150mg/m²，1～7d)，均为部分缓解(PR)，3例再次原方案化疗后获得CR，1例予CAG方案（Ara-c l0mg/m²，1～14d，阿克拉霉素10～14mg/ m²，1～4d，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)200ug/m²，1～14d）化疗后获得CR。1例复发M3患者既往采用砷剂口服治疗40d骨髓获得CR。

3.缓解后治疗：全部7例患者都给予HD-AraC强化疗，均采用HD-AraC 3g/m²，1次/12h， 1、3、5 d 治疗，5例共进行3～4疗程HD-AraC化疗，2例只进行2疗程HD-AraC化疗，每次疗程阿糖胞苷的总剂量为24～36g，平均29.9g。

4.支持治疗：7例均在层流床接受化疗，化疗前应用5-HT受体拮抗剂预防呕吐等消化道反应，地塞米松预防阿糖胞苷热或皮疹反应，应用激素类滴眼液预防眼部不良反应，化疗期间每天充分水化(每天静脉补液3000～4000 ml)、碱化(5%碳酸氢钠溶液)等措施。白细胞?1×10⁹/L口服复方新诺明预防卡氏肺囊病、阿昔洛韦预防病毒感染、头孢氨苄预防细菌感染、大扶康预防真菌感染，骨髓抑制期不予应用G-CSF升白治疗，感染严重可适当输免疫球蛋白治疗，加强成分输血等支持治疗，保持Hb>80g/L、血小板>10×10⁹/L，若合并感染则积极抗感染疗，粒细胞缺乏下发热经验性给予亚胺培南、阿米卡星抗感染治疗，积极培养、查找感染灶。还需密切监测外周血象、肝肾功能、心电图、骨髓象等。

5.随访：所有2～4周期化疗结束后即开始随访，治疗前后可复查ETO基因、PML-RARα变化基因、染色体等遗传学改变，以后每半年仍复查1次，随访截止至2009年6月，对于所有持续CR患者，于HD-AraC治疗结束后每6个月～1年仍需复查1次骨髓象。

二、结果

1.治疗效果：7例患者诱导化疗获得CR后均接受HD-AraC化疗，全部都能坚持完成2～4个疗程HD-AraC（3g/m²），化疗期间未发生致命并发症死亡，全部患者均可耐受，有较好的安全性，且对患者进行随访观察至2009年6月，5例AML患者全部持续缓解状态（CCS），只行2周期HD-AraC化疗的2例患者均在7～8个月后复发。

2.血液毒性：全部病例都出现不同程度的骨髓抑制，中性粒细胞缺乏(ANC)<0.5×10⁹/L持续时间为1～16d（平均10.4d），基本都出现不同程度的发热，持续时间为0～11d，平均每位患者ANC时间分别是11d、12.5d、12.7d、6.5d、9.5d 、8.5d、11.8d；粒细胞减少性发热平均持续时间是1.7d、4.3d、6d、4.5d、5.5d、3.5d、3.8d。3例发生较严重的败血症，其他都发生不同程度的肛周感染、牙龈感染、消化道、呼吸道等感染，抗生素及积极支持治疗后感染控制。血小板<20×10⁹/L的时间为3～17d天，平均是12.3d、11.3d、11d、6d、6.5d、5.5d、5.8d。其中1例有皮肤出血点，1例牙龈出血，所有患者均能通过输注血小板安全渡过，未发生消化道出血、颅内出血等严重并发症。

3.毒副作用：全部患者在化疗期间都有明显消化道反应，表现为恶心、食欲下降、呕吐、腹泻，部分患者还有不同程度口腔溃疡、咽部疼痛、、脱发、肝脏损害、头痛、结膜炎等情况，但通过对症治疗后均能控制。5例患者出现皮疹，主要表现为红斑和斑丘疹，出现阿糖胞苷热3例，4例出现了严重的眼部不良反应，给予激素类的滴眼液后好转。

4.生存情况：至随访截止日全部患者定期复查均为CCS状态，生活质量好。1例ETO融合基因治疗前阳性，拷贝数652.1%，每次化疗后均复查，发现ETO拷贝数逐渐下降，直至3周期HD-AraC化疗结束查ETO转为阴性，1例治疗前后PML-RARα基因转阴，染色体恢复正常；2例只进行2周期HD-AraC化疗患者均在7～8月后复发。

                       

讨论：急性白血病经诱导治疗缓解后，如不行有效的巩固强化治疗，患者将不可避免地出现复发，缓解后应立即应用HD-AraC联合其他药物进行强烈序贯化疗，可明显提高持续缓解率及生存率^[3]。Ara-C常规用药剂量是每日(100～200)mg/m²，此剂量可使部分AML患者取得缓解，但缓解后的治疗效果不佳，容易复发。使用HD-AraC既可灭活对普通剂量不敏感的白血病细胞，又能进一步减少体内白血病细胞的负荷，还可以有效杀灭中枢神经系统等部位白血病细胞，所以HD-AraC已被国内外广泛应用于AML缓解后的强化治疗，外国学者普遍认为最大耐受剂量是3g/m² 12h*6次^[4]，而我科应用的HD-AraC（3g/m²，1次/12h，1、3、5d）是目前国内报告的治疗最大剂量。Ara-C随着剂量的增大，毒副作用也随之增加，主要是血液学毒性，国外有报道HD-AraC应用后粒细胞缺乏持续时间平均是12d，只有1例发生严重感染而死亡^[5]。而本组病例粒细胞缺乏持续时间平均是10.4d，没有一例发生严重感染而中止化疗或死亡，原因可能跟我们入选治疗的患者年纪都小于50 岁，倾向性较明显，但也说明中青年患者的耐受性较好。除2例患者HD-AraC治疗周期不够，最后出现复发，总体可见HD-AraC还是取得了较好的治疗效果，只要化疗前做好充分准备，积极对症处置，如严格消毒措施，及时应用抗生素及成份输血等，骨髓抑制期还是能平稳渡过。相对传统的CR后维持治疗及较强的多疗程巩固治疗一直来都是AML常规治疗方案，治疗过程中还需要腰穿鞘注预防中枢神经系统白血病，而我们认为一般经过HD-AraC（3g/m²）后不需要再进行传统的维持治疗，且连续应用HD-AraC强化治疗可以获得更好、最高的生存率。我们应用HD-AraC治疗的资料表明，通过连续3～4个HD-AraC（3g/m²）治疗可明显改善小于50 岁成人AML的预后，疗效非常明显，患者能够安全渡过，值得更大规模的临床应用。HD-AraC可以作为缓解后AML的一线巩固强化后续治疗方案，疗效确切，且克服了AML传统治疗需要长时间反复化疗的缺点，可能是AML长期无病生存的重要治疗方法。

参考文献

[1]Cornelissen JJ,van Putten WL,Verdonck LF,et al.Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults:benefits for whom? [J].Blood,2007,109(9):3658-3666.

[2]杨科,何学鹏,唐晓东,等.大剂量阿糖胞苷对急性髓细胞白血病缓解后治疗的无病生存影响[J].中华内科杂志,1994,7(33):470-473.

[3]Farag S S,Ruppert A S,Mrozek K,et al.Outcome of induction and postremission therapy in young adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype.A Cancer and Leukemia GroupB Study[J].J Clin Oncol,2005,23(3):482-493.

[4]BOhm A,Piribauer M,Wimazal F,et al.High dose intermittent ARA-C(HiDAC) for consolidation of patients with de novo AML:a single center experience[J]. Leuk Res,2005,29(6):607-608.

[5]Cole N,Gibson BE.High-dose cytosine arabino side in the treatment Of acute myeloid leukemia[J].Blood Rev,1997,11(97):39.