郭智,谭晓华,等.中华肿瘤防治杂志,2008,23(15)

砷剂治疗非APL型恶性血液病初步报告

郭智，谭晓华，刘晓东，刘坚，石宇杰，马晶莹，楼金星，阮新建

北京军区总医院 （血液科：郭智，谭晓华，刘晓东，刘坚，石宇杰，马晶莹，楼金星；全军肿瘤中心：阮新建）北京100700

  

Preliminary report of Arsenic treatment non-APL-hematologic malignancies北京军区总医院血液科郭智

GUO Zhi,TAN Xiao-hua,LIU Xiao-dong,LIU Jian,SHI Yu-jie,MA Jing-ying,LOU Jing-xing,RUAN Xin-jian

Department of Hematology and PLA Oncology Center ,General Hospital ,Beijing Military Area ,Beijing 100700,P.R.China

 

［摘要］目的 为了探讨砷剂治疗非APL型恶性血液病的临床疗效, 对38例患者进行治疗前后监测临床表现、血象、骨髓象、染色体等指标变化。方法 一般为亚砷酸10mg,静点 1/日，连续4周, 针对病种情况同时化疗及其它辅助治疗。结果 所有患者都有明显血液学反应，临床症状有不同程度的改善，部分患者获得缓解。结论 砷剂治疗非APL型恶性血液病是有效的治疗方法,使其缓解有效率有明显提高，是非APL型恶性血液病治疗的一个方向，值得临床进一步应用研究。

 

［ABSTRACT］ OBJECTIVE: To explore the arsenic treatment of non-APL-Clinical hematologic malignancies, 38 patients with clinical monitoring before and after treatment, blood, like bone marrow, and other indicators of chromosomal changes.METHODS: Arsenic trioxide 10mg 1/d for four consecutive weeks, the case against disease while chemotherapy and other adjuvant treatment. RESULTS: All the patients have significant hematological response, clinical symptoms have different degrees of improvement, some patients were eased.CONCLUSIONS: Arsenic treatment of hematologic malignancies is non-APL-effective methods of treatment to ease significantly improve the efficient, non-APL-treatment of hematologic malignancies in one direction, it is worth further application of clinical research.

 

［关键词］ 砷剂；恶性血液病；非APL型；治疗

［KEYWORDS］ Arsenic;hematologic malignancies;non-APL;treatment

 

恶性血液病是一组起源于造血系统组织范畴内的恶性克隆性疾病，随着临床上对恶性血液病的不断认识，治疗水平亦在不断的改进。自从砷剂对急性早幼粒细胞白血病(APL) 治疗取得得到了极大的突破,其治疗效果已获确认^[1]，通过砷剂成功治疗APL的意义还在于其独特的作用机制?促进细胞凋亡和部分分化，运用凋亡机制这一理论为砷剂治疗其他血液恶性相关性疾病提供了新的思路^[2]，使其适宜征日趋广泛，在很多恶性肿瘤中都能取得很好的疗效，所以早也逐渐扩大到其他非APL型恶性血液病的临床应用^[3-4]。我们于2000年起予砷剂治疗非APL型恶性血液病,取得了一定疗效,报道如下。

 

1 材料与方法

1.1病例

本组收集的非APL恶性血液病患者共38例,其中男23例,女15例,年龄23∽77岁，中位年龄45岁(北京军区总医院血液科2003年1月至2007年9月收治），诊断采用FAB诊断及分型标准,其中骨髓增生异常综合征（MDS）15例,多发性骨髓瘤（MM）8例,淋巴瘤（ML）7例,非APL型白血病8例。(见表1)

表1：砷剂治疗前的病例资料：

病例	年龄	性别	临床表现	血象	骨髓象	骨髓病理或影象学	染色体核型或其它检查
MDS 15例	32-72岁,                        中位45岁	男7例女8例	15例均有不同程度的贫血,10例发热,6例出血	12例三系减少,3例两系减少,WBC 2-6.2*109/L,HGB 40-70g/L,PLT12-155*109/L,血涂片8例有病态造血	5例增生明显活跃,10例增生低下,红系14例、粒系10例、巨核6例病态造血,1例铁粒幼细胞>15%	6例可见原粒及早幼粒细胞聚集成簇位于骨髓腔中央(ALIP现象)	共6例染色体异常,3例5q-,1例-7,1例+8,1例20q-
MM 8例	52-77岁, 中位61岁	男5例女3例	8例均有不同程度的贫血、骨痛,发热3例,2例出血,	5例三系减少, 2例两系减少,WBC 2.5-9*109/L,HGB 32-88g/L,PLT 15-89*109/L	均有不同程度浆细胞增多,比例为25%-90%	均可见浆细胞瘤浸润,比例30%-95%,6例骨扫描多处骨质破坏	6例血钙增高,5例肾功异常,全部尿本周蛋白阳性
ML 7例	24-70岁, 中位36岁	全部男性	都为复发难治性,4例有胸水、腹水,2例有大肿块	2例全血细胞减少,2例单纯贫血，1例血小板低于正常	6例有骨髓浸润,比例2%-16%	影象学检查均有3个或以上3个结外器官侵犯	7例LDH都明显增高,5例ESR偏高
非APL白血病 8例	23-67岁, 中位41岁	男4例女4例	都为复发难治性，都有不同程度的贫血、骨痛，发热、出血	WBC波动在6-129  *109/L,HGB 87-118g/L,PLT 67-131*109/L,均可见幼稚细胞	骨髓原始幼稚细胞比例在21%-86%	骨髓活检支持骨髓形态学诊断	染色体都有异常, t(8,21) 3例, inv(16)、(8,16)、-7、-5、+8各1例

 

1.2 治疗方案

在MDS病例中为 亚砷酸10mg, 加入500ml葡萄糖或氯化钠中避光静点 一般连续静脉滴入4周为1个疗程, 难治NHL及白血病患者为化疗同时（如CAG、DICE方案化疗）给予亚砷酸10mg避光静点连续4周,根据血象变化情况调整。MM患者给予MAC方案化疗：反应停口服，起始剂量为100mg／d，1／d，2周后逐渐加量至200mg／d，用药时间至少４周，亚砷酸10mg／d加入5％葡萄糖液500ml中静脉滴入，并给予维生素C 3g／日静脉滴入，连用４周，以上治疗持续2-3疗程。

1.3疗效评价标准

进行治疗前后定期观察临床表现、血象、骨髓象、染色体及相关指标的变化,按文献^[5]进行疗效判定。MM观察指标：主要观察血清或尿中M蛋白、骨髓中浆细胞、血红蛋白变化值、血钙、血尿素氮。淋巴瘤以影像学指标观察为主。

1.4毒副反应观察

观察砷剂治疗期间的不良反应,如:消化道反应、发热、出血、皮疹、关节肿痛等、同时需要监测肝肾功能、心电图等指标变化。

 

2   结果

2.1疗效

经过上述治疗后，所有患者都对砷剂治疗有反应，治疗前后临床症状改善，血红蛋白、血小板都有一定程度提高，部分患者联合化疗能获得缓解，骨髓原始幼稚细胞及行影像学检查都能得到一定程度改善。(见表2)

表2 砷剂治疗后的病例资料：

病例	临床表现变化	血象变化	骨髓象变化	骨髓病理或影象学指标变化	染色体核型或其它检查变化
MDS 15例	12例输血间隔均有不同程度的延长,发热、出血基本控制	11例WBC升高,程度为(1.0-3.5)*109/L,8例HGB升高,程度为18-35g/L,PLT有5例轻度升高,其余维持原来的水平	1例病态造血消失,14例病态造血无变化,全部无原始细胞增高的现象,但造血增生程度有所提高	病态造血程度有所改善,5例可见ALIP现象	治疗后部分病例复查染色体均未见改变
MM 8例	所有病例的贫血、骨痛,发热等症状有不同程度减轻	4例HGB有升高,程度在(12-28)g/L,PLT亦有不同程度增高	骨髓浆细胞数均有不同程度下降，比例在12%-36%	浆细胞浸润比例有减少,复查骨扫描后骨质破坏有所恢复	所有患者单克隆免疫球蛋白水平降低,4例尿本周蛋白阳性,血钙、肾功均恢复正常
ML 7例	所有患者一般情况好转,胸腹水基本消失	除1例单纯贫血外,全部恢复正常	3例仍有骨髓浸润,比例有减少	1例多发肿块基本消失, 2例明显缩小,其它4例有缩小	未发现肝肾功等损害,T淋巴细胞亚群比例有增高
非APL白血病8例	贫血、发热、出血等症状有不同程度的改善	外周血原始幼稚细胞减少	骨髓原始幼稚细胞比例均有下降,2例获得CR	骨髓活检提示原始幼稚细胞比例有下降	治疗后复查,2例染色体恢复正常,余未改变

 

2.2毒副反应

砷剂治疗副反应总体上较多，有毒副作用诱发严重不良事件的报道，主要不良反应为出现恶心呕吐、食欲减退、嗜睡、皮疹、面部水肿、心动过速、鼻腔出血，但对症处理后基本都能坚持治疗到结束，其余副作用均未影响患者的治疗。未见心、肝、肾功能受到明显影响。但是虽然副作用较小，其临床应用仍需谨慎，对病例的入组也要有所选择。

 

3  讨论

血液恶性肿瘤的发生大都伴随细胞凋亡抑制现象,砷剂治疗 APL 取得的极大突破的主要机制是诱导细胞凋亡,而诱导凋亡主要是通过调节PML/RARA融合蛋白和下调bcl-2基因实现的^[6]。在许多非APL白血病及其他血液病的发生机制中,bcl-2的高表达也占重要地位,提示砷剂有广谱的抗肿瘤效应。目前已经明确砷剂能抑制恶性淋巴瘤细胞株的增殖,其机理主要是As2O3通过CD95/CD95L等途径来有效地诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡，尤其能有效抑制B细胞性恶性淋巴瘤细胞的增殖^[7]。在骨髓瘤细胞增殖过程中也受到多因素影响，已有研究表明砷剂在体外能够抑制骨髓瘤细胞增殖并诱导其凋亡^[8]，郭智^[9]等认为以砷剂为主来联合维生素C、反应停治疗难治性多发性骨髓瘤有明显的疗效。同样，砷剂联合化疗治疗难治性急性非APL型白血病也能表现出一定疗效，为一种协同作用，使其缓解有效率有明显提高^[10]。在治疗慢性粒细胞白血病中，赵朴^[11]对26例患者进行砷剂治疗，取得较高的缓解率(84.6 %),且不良反应小,不产生耐药,长期应用不抑制骨髓造血,不导致骨髓纤维化，取得了较好的效果。对于MDS患者，一般抗贫血药物治疗无效，并有向白血病转化的趋势，可能与基因损伤、造血细胞分化和增殖调控失常、细胞间信息交流障碍及促进其恶性转化中起着重要的作用^[12]，所以对于MDS的RA、RAS亚型应当以抗凋亡治疗为主，砷剂治疗MDS的RA、RAS亚型也有着明确的疗效^[2]。

我们选择治疗的这些病例一般都为难治或复发患者，对常规药物反应不佳，从我们的临床结果发现砷剂治疗恶性血液病疗效令人满意，毒副作用小，费用低。在砷剂治疗过程中，砷剂进入体内后分布广泛,几乎蓄积在全身各个脏器，对于最有影响的心脏毒性，目前对砷剂在心脏等器官蓄积量的测定尚存在许多困难,郭智^[13]等曾回顾分析既往砷剂治疗引起的心电图改变主要是心肌缺血和心律失常,在无任何器质性心脏病的患者使用砷剂治疗后发生心衰、房室传导阻滞、急性心肌梗死等严重心脏事件的几率较小，与年龄的关系不大，并且出现的心脏毒性基本上都是一过性的变化，停药一段时间后均恢复正常，说明砷剂治疗过程中的毒副作用基本不会影响治疗进行。

综上所述,可以看到砷剂对非APL型恶性血液病近期疗效是明确的，砷剂治疗有些需要与化疗序贯联合疗效好,提示砷剂与化疗有协同作用或是增强了化疗的敏感性。当然，治疗当中也存在很多不足，如作用单一、疗效短暂、副反应大等缺点,需进一步克服，治疗的远期疗效需要进一步观察，且我们总结的病例数较少，其有效性有待多中心、大样本、随机对照试验支持来更多地进行疗效评价及研究观察。作者相信应用砷剂治疗将是非APL型恶性血液病治疗的一个方向，值得临床进一步应用研究。

 

参考文献

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