郭智, 刘晓东,谭晓华.中国肿瘤临床与康复，2009，2

大剂量阿糖胞苷强化疗对急性髓性白血病长期生存的影响

郭智¹, 刘晓东¹,谭晓华¹，马晶莹¹，阮新建²，赵雩卿²北京军区总医院血液科郭智

北京军区总医院1血液科2全军肿瘤中心（北京 100700）

 

摘要目的：应用大剂量阿糖胞苷对急性髓细胞白血病（AML）进行缓解后治疗,探讨其疗效及安全性。方法：采用回顾性分析的办法，对初次治疗完全缓解的AML患者给予4个大剂量阿糖胞苷强化化疗，治疗后对长期存活者进行随访观察。结果：24例患者存活2年以上的有15例（62.5%），其中有8例(33.3%)已无病生存5年以上。结论：大剂量阿糖胞苷强化疗安全有效，是AML患者获得长期无病生存的重要治疗方法,其治疗效果值得更大规模的临床应用。

关键词　大剂量阿糖胞苷；急性髓性白血病；长期生存

 

Long-term Survival of High-dose Cytarabine Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia　

Guo Zhi¹,Liu Xiaodong¹,Tan Xiaohua¹,Ma jingying¹,Ruan xinjian²,Zhao yuqing²

General Hospital,Beijing Military Area,1 Department of Hematology 2 PLA Oncology Center (Beijing 100700,P.R.China)

Abstract Objective:Application of high-dose Ara-C for acute myeloid leukemia（AML）remission after treatment,Explore the efficacy and safety.Methods:Retrospective analysis of the way,the initial treatment of the AML patients in complete remission 4 to give high-dose cytarabine chemotherapy strengthened, Long-term survival after treatment for those who carry out follow-up observation. Results: 24 cases of patients survive more than 2 years were 15 cases (62.5%),of which 8 cases (33.3%) had disease survive 5 years.Conclusion:High-dose Ara-C is safe and effective chemotherapy, in patients with AML is a long-term disease-free survival of an important treatment,the treatment is worth more large-scale clinical application.

Key words　High-dose Cytarabine；acute myeloid leukemia；long-term survival

 

随着化疗药物的更新及化疗强度的增加，几十年来，急性髓系白血病（AML）的治疗已经取得了一定的进展，AML患者的命运随之也发生了根本性的改变。目前AML 的完全缓解率(CR )已接近70% , 但2-5年长期生存率(EFS)只有30%左右^[1]，其中一部分患者对一线化疗不敏感，同时其他一部分已经缓解的患者会存在复发，这就影响了AML的疗效，如何进行缓解后的治疗，避免复发、争取长期存活是目前AML治疗的难点。近10 年来的临床资料表明，缓解后的治疗应该是强烈的巩固治疗^[2]。因此, 初治AML患者完全缓解后该如何进行有效的疗效，，国内外都倾向于维持巩固化疗与强化化疗交替治疗1-2年，但鲜有直接行大剂量强化治疗的,我们从2001年开始，对完全缓解的一部分AML患者，进行4疗程大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）强化疗，现将治疗情况报告如下。

1. 一般资料

1.1 病例资料 自2001年8月～2008年8月北京军区总医院血液科收治的初诊治的AML (除早幼粒细胞白血病) 患者，共24例，男15例，女9例；年龄17～38 岁，中位年龄25 岁，其中M2型13 例，M4型6 例，M5型5 例。    

     1.2诊断  根据患者临床表现、血象、骨髓象、免疫表型及融合基因或染色体检查，按国内标准^[3]进行诊断。

1.3化疗方案通过诱导治疗后17例患者为1次缓解，7例患者为二次诱导治疗缓解,获得CR后全部患者给予大剂量阿糖胞苷强化疗，每次3 g/m²,Q 12 h, d1、d3、d5,连续4 个疗程。

1.4支持治疗　所有患者加强对症支持治疗，骨髓抑制期应用G-CSF,适当进行成分输血,保持血红蛋白>80g/L, 血小板>20×10⁹/L以上,若合并感染则积极抗感染治，定期复查肝肾功能、胸片、心电图等。

1.5随访以门诊、书信及电话方式，随访截止2008年8月底，持续完全缓解患者，于缓解后每半年～一年复查一次骨髓象，持续3年以上。

 

2. 结果

2.1 疗效

在全部24例病例中，其中3例因为化疗期间并发症死亡，4例CR后1年内骨髓复发,2例 2年内骨髓复发，1例5年内骨髓复发。存活2年以上的病例有15例（62.5%），其中有8例(33.3%)已无病生存5年以上。

2.2 毒副作用

全部患者化疗期间都有明显消化道反应，表现为恶心、食欲下降、呕吐、腹泻，部分患者还有不同程度口腔溃疡、咽部疼痛、肛周感染、牙龈炎、脱发、肝脏损害、头痛、结膜炎等情况，但通过对症治疗后均能控制。

全部病例均出现不同程度的骨髓抑制，中性粒细胞缺乏(ANC<0.5×10⁹/L)持续时间为5-15天。都出现不同程度的发热，持续时间为3-45 天,发生在口腔、消化道、呼吸道及泌尿道等处的感染,经过抗生素及积极支持治疗后感染控制，有3例因严重感染并发呼吸衰竭、败血症控制不佳而死亡。血小板低于20×10⁹ /L的时间为6-13天，其中20例有皮肤出血点，8例出现消化道出血，均能通过输血小板安全渡过，未发生颅内出血等严重并发症。

化疗过程中还有少数患者出现皮疹，表现为红斑和斑丘疹,10例患者出现了眼部不良反应，如畏光、眼部疼痛、充血性结膜炎等表现，Herzig^[4]等的研究发现,随着阿糖胞苷剂量的增加,尤其大剂量阿糖胞苷化疗中，眼部不良反应发生率接近50%,表现为结膜炎和畏光,常于用药后4～8天开始,如在用药前予激素类滴眼液则可以预防。

 

3. 讨论

Ara-C是治疗AML的最有效的药物之一,它是抗嘌呤代谢药,作用于细胞周期的S期，近年来的临床药理学表明, 大剂量的Ara-C与普通剂量Ara-C相比有很大优点，当使用高剂量Ara-C时, 肝脏脱氨酶活性达饱和, Ara-C的失活减少, 进入细胞内的Ara-C量增加, 从而对细胞DNA 合成的抑制作用明显增强。既可灭活对普通剂量不敏感的白血病细胞, 又能进一步减少体内白血病细胞的负荷,另外高浓度Ara-c可进入人体内药理毒素”庇护所”, 如脑、睾丸等部位, 有效杀灭中枢神经系统等部位白血病细胞,减少微小残留病灶,达到体内净化的作用，所以HD-Ara-C已被国内外广泛应用于AML 缓解后的强化治疗^[5]。

Ara-C的常规用药剂量是每日(100～200)mg/m²,此剂量可使部分AML 取得缓解,但缓解后的治疗效果不佳,容易复发。近年来,比较一致的意见认为,缓解后的治疗比诱导缓解更为重要。目前大剂量Ara-C越来越多地应用于AML缓解后的治疗,输注大剂量Ara-c是常规剂量的100倍以上,如此高的血浆水平足以克服任何细胞的输送缺陷^[5]，可诱导较多的细胞凋亡^[6]。HD-AraC 代谢后产生的高浓度Ara-C 能够使肿瘤细胞停止于S期,有利于化疗药物发挥细胞毒效应^[7]。有基础研究提示,采用HD-Ara-C治疗可明显提高血浆药物浓度,克服细胞膜对药物转运的速率限制,明显增加肿瘤细胞内药物浓度,清除患者CR后体内残存的肿瘤细胞来提高CR质量^[8]。

我们应用HD-Ara-C化疗，虽然有相当大的毒副作用，3例患者因为严重感染死亡，但只要化疗前做好充分准备，积极对症处置，如严格消毒措施，及时应用抗生素及成份输血，还是能平稳渡过。Alexandra等报道HD-Ara-C应用于AML的治疗，粒细胞缺乏持续平均时间是12 天,只有1 例发生严重感染而死亡^[9]。本组病例粒细胞缺乏持续时间平均是5-15天, 都出现不同程度的发热，有3例发生严重感染控制不佳而死亡。我们入选治疗的患者年纪都小于60 岁，倾向性较明显，上述资料表明,AML患者缓解后通过连续几个HD-Ara-C治疗可明显改善小于60 岁的成人AML化疗预后的治疗措施，疗效明显。大剂量阿糖胞苷强化疗有效且相对安全，是AML患者获得长期无病生存的重要治疗方法,其治疗效果值得更大规模的临床应用。

 

参考文献

 

[1] 邹萍.急性髓性白血病的规范化诊治[J].中国实用内科杂志,2007,7(27）: 1111-1112

[2] 杨科,何学鹏,唐晓东,等.大剂量阿糖胞苷对急性髓性白血病缓解后治疗的无病生存影响.中华内科杂志,1994,7(33):470

[3] 张之南,沈悌,主编.血液病诊断及疗效标准.第3版.北京:科学出版社,2007

[4] Herzig RH,Wolff SN,Lazarus HM,et al.High-Dose Cytosine Arabinoside Therapy for Refractory Leukemia[J].Blood,1983,62(83):361-369

[5] Cole N,Gibson BE.High-dose cytosine arabino side in the treatment Of acute myeloid leukemia[J].Blood Rev,1997,11(97):39

[6] Mayer RI,Davis RB,Schiffer CA,et al.Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukaemia.Cancer and Leukemia Group B[J].N EnglandJ Med,1994,3(24):896-903

[7] Capizzi RL,Yang JL,James PD,et al.Dose-related pharmacological effects of high-dose ara-c and self-potentiation[J].Semin Oncol,1985,12 (23):65-74

[8] Buchner T,Hiddemann W,Berdel W,et al.Acute myeloid leukemia:treatment over 60 Rev Clin[J].ExtpHematol,2002,6(36):46-59

[9] Alexandra B,Maria P,Friedrich W,et al.High dose intermittent ARA-C(HiDAC) for consolidation of patients with de novo AML:a single  center experience[J].Leukemia Research,2005(26),29:609-615