郭智，何学鹏，刘晓东，等，中华实验与临床感染病杂志，2011,2

伏立康唑对造血干细胞移植真菌感染二级预防的应用结果*

郭智，何学鹏，刘晓东，刘丹，张媛，杨凯，陈鹏，刘兵，陈惠仁#

北京军区总医院血液科，北京，100700

 

摘要　目的：探讨应用伏立康唑对造血干细胞移植真菌感染二级预防的作用。方法：对北京军区总医院血液科2007年1月以来收治的造血干细胞移植患者160例，分为伏立康唑注射液组（治疗组）和氟康唑口服组（对照组），观察两组患者造血干细胞移植后发生真菌感染的情况。结果: 160例患者中80例纳入治疗组，经过伏立康唑注射液二级预防，移植后3个月内共6例发生真菌感染,发生率为7.5%(6/80)，对照组80例有16例发生真菌感染，发生率20%(16/80)，伏立康唑注射液组移植后真菌感染发生率明显低于对照组，二组有显著的统计学意义。结论: 应用结果表明伏立康唑的二级预防能显著减少移植后真菌感染的发生率，疗效确切、应用安全，值得临床进一步应用。北京军区总医院血液科郭智

关键词　伏立康唑；造血干细胞移植；真菌感染；二级预防

 

Application results of secondary prevention in fungal infection after hematopoietic stem cell transplantation with voriconazole

Guo Zhi,He Xue-peng,liu Xiao-dong,et al.Department of Hematology,General Hospital,Beijing Military Area,Beijing 100700,China

 

[Abstract] objective：To investigate secondary prevention of fungal infections in hematopoietic stem cell transplantation with voriconazole.Methods：160 cases of Department of Hematology General Hospital Beijing Military Area were divided into voriconazole injection group(treatment group) and oral fluconazole group(control group)Since January 2007,then observed fungal infections after hematopoietic stem cell transplantation.Results：secondary prevention with voriconazole injection in the 80 cases of 160 patients after transplantation，6 patients had fungal infection within 3 months,the rate was 7.5%(6/80),16 patients had fungal infection in 80 patients of control group,the rate was 20%(16/80),the incidence of fungal infection treatment group was significantly lower than the control group,two groups showed statistical significance.Conclusion：Application results show that voriconazole for secondary prevention after transplantation significantly reduced the incidence of fungal infection.it effective、security and worthy of further applications.

Key words  Voriconazole；hematopoietic stem cell transplantation；fungal infection；secondary prevention

 

真菌感染是造血干细胞移植(HSCT)后的常见并发症^[1]，虽然HSCT可提高恶性血液病患者的无病生存率，但移植前大剂量放化疗的应用、移植期间粒细胞缺乏、患者免疫功能低下及广谱抗生素的应用等因素导致HSCT后真菌感染发生率很高，严重的真菌感染往往导致移植失败，选择有效的抗真菌药物预防移植过程中的真菌感染是保证HSCT成功的关键因素之一，我们应用具有广谱抗真菌作用的三唑类抗真菌药物伏立康唑注射液临床二级预防HSCT后真菌感染的发生，现报道如下。

1 一般资料

1.1 病例资料

选取北京军区总医院血液科2007年1月以来行HSCT的160例血液病患者，其中异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)128例，自体造血干细胞移植（AHSCT）32例。全部患者男性89例，女性71例，年龄3～58 岁，中位年龄26.5 岁，初诊时急性髓系白血病（AML）42例， 其中M1型 4例，M2型17例，M4型7例，M5型8例，M6型3例，M7型1例，骨髓增生异常综合征（MDS）15例，急性淋巴细胞白血病（ALL）52例，淋巴瘤（ML）共23例，急性再生障碍性贫血（AAA）16 例，多发性骨髓瘤（MM）12例。全部病例中我们随机挑选60例应用伏立康唑注射液（治疗组）预防真菌感染，其它60例应用氟康唑口服（对照组）预防真菌感染，治疗组和对照组资料如下：（见表1）

表 1 两组患者资料

 

 

1.2 移植方案：

AHSCT预处理方案均采用BEAM方案，allo-HSCT移植方案主要有BU+CY、CY+TBI、FLU+CY+ ATG、CY+ATG、FLU+CY +TBI、TBI+CY+ATG、改良BUCY等等。应用环孢霉素A（CsA）及短程甲氨蝶呤（MTX）预防移植物抗宿主病（GVHD）。

1.3 真菌感染的二级预防

治疗组选用伏立康唑注射液（四川德阳华康药业公司），4mg/Kg/次，每日2次静注。于移植方案开始时或者开始后48小时内给药，直至患者的中性粒细胞恢复至0.5×10⁹/L以上停药，给药时间一般最长不超过28d。对照组于移植前1～2 周开始应用抗真菌药，为氟康唑片口服(150mg/d)，直至中性粒细胞恢复至正常停用。两组患者如出现持续发热3日以上，应用强效广谱抗细菌抗球菌抗生素效果不佳，可应用三唑类、两性霉素B、卡泊芬净等单用或联合应用。

1.4支持治疗　

造血干细胞移植过程中所有患者入住层流病房，常规口腔、肠道消毒预防感染，预处理过程中充分水化碱化，在中性粒细胞数<0.5×10⁹/L时使用粒细胞集落刺激因子升白治疗，血小板数<20×10⁹/L时输注血小板，血红蛋白<80g/L时输注悬浮红细胞等对症支持治疗，适当输注免疫球蛋白预防感染，粒细胞缺乏下发热给予亚胺培南或美罗培南等经验性抗感染治疗，同时积极查找感染灶及微生物证据，密切监测血象、肝肾功能、电解质等指标。

1.5 统计学方法

应用SPSS12统计软件对治疗组及对照组相关数据进行统计学分析，P<0.05为有统计学意义。

2  结果

2.1感染特点

按照《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗原则》(修订版)标准^[2]，伏立康唑注射液二级预防治疗组HSCT后3个月内共发生6例侵袭性真菌感染，部位5例是肺部，1例是血液，确诊1例（真菌血症），临床诊断4例，拟诊1例。氟康唑口服对照组HSCT后3个月内共发生16例侵袭性真菌感染，12例是肺部，4例是血液，确诊4例（真菌血症）,临床诊断8例，拟诊4例。全部22例真菌感染患者中，5例通过血液培养出真菌，17例通过分泌物培养出真菌，经过预防性治疗、经验性治疗或抢先抗真菌治疗后12例治愈，4例稳定，6例死亡。（见表2、3）

表2 治疗组真菌感染资料

 

 

表3 对照组真菌感染资料

 

 

2.2疗效评价

我们随机挑选的对照组与治疗组的患者数相对平衡，总例数均为80例，病种上也基本一致，两组具有可比性。资料显示，治疗组应用伏立康唑注射液二级预防后，真菌感染发生率为7.5%(6/80)，对照组应用氟康唑口服真菌感染发生率为20%(16/80)，治疗组及对照组相比有显著的统计学意义(P<0.05)。

2.3 伏立康唑不良反应

 治疗组经评价可能与伏立康唑注射液有关的不良反应统计如下，4例出现视觉障碍，3例出现皮疹，3例出现恶心呕吐，2例出现腹泻，2例出现药物性肝损伤，上述不良反应一般可自行消失，无需特殊干预处理。

3 讨论

由于造血干细胞移植的广泛开展，真菌感染的发生率呈逐年增多的趋势，不仅种类多而且部位各异，尤其侵袭性真菌（IFI）感染常累及的部位为下呼吸道及真菌血症等，其中以肺部感染最多见^[3]，造血干细胞移植后是真菌感染的高发人群，其临床危险因素主要是重度的中性粒细胞缺乏、长期应用免疫抑制剂及GVHD的发生等等^[4]，此外，既往曾发生过真菌感染的患者移植后亦有真菌复发的高风险，或者曾发生过巨细胞病毒感染也会增加IFI的风险^[5]。文献表明IFI死亡率高达30%以上^[6]。IFI一旦发生,若不及时治疗,病情会迅速恶化，早期诊断、早期治疗及合理选择抗真菌药物是关键。因此，在HSCT过程中真菌感染的二级预防应该受到关注，造血干细胞移植受者真菌感染的预防是多方面的, 其中研究最多的是药物预防，目前临床上最常用的抗真菌药物是氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑等。氟康唑不良反应较小, 但对霉菌和某些假丝酵母菌无效，伊曲康唑对预防霉菌感染有效，但生物利用度较低, 且和其他药物间相互作用较多，两性霉素B 的不良反应较多，患者难以耐受，我们应用具有广谱抗真菌作用的三唑类抗真菌药物伏立康唑注射液用于HSCT后防治 真菌感染发生取得了较好的效果，统计治疗组及对照组的数据，应用伏立康唑注射液二级预防后真菌感染发生率明显低于常规氟康唑口服组。

真菌感染的预防和治疗一般可分为预防治疗、经验治疗、临床诊断治疗和确诊后治疗。预防治疗指在真菌感染高危患者中，预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生。造血干细胞移植患者是发生真菌感染的高度危险人群，二级预防抗真菌治疗可以显著降低移植患者所有原因导致的真菌感染相关死亡率^[7]。对于HSCT后常见的酵母菌感染一般以内源性感染为主, 主要危险因素为粒细胞缺乏，而另外一种常见的曲霉菌感染一般以外源性感染为主, 危险因素除粒细胞缺乏外,尚与GVHD、环境的真菌污染程度密切相关^[8]。因此, 除选用抗真菌药物进行二级预防外,应用集落刺激因子缩短粒细胞缺乏时间、积极防治GVHD等也对真菌感染的预防起了重要的作用，全环境保护及免疫预防也是真菌感染预防的重要环节。因曲霉菌是侵袭性真菌感染最常见的病原菌之一，而伏立康唑正逐步成为侵袭性曲霉菌感染的优于两性霉素B标准的首选治疗药物^[9]，对于移植后患者缺乏明确侵袭性真菌感染诊断证据，经验性抗真菌治疗已经被推荐用于中性粒细胞缺乏伴有发热并且广谱抗生素治疗无效的患者^[10]。

伏立康唑是三唑类的抗真菌药,属第2代合成的氟康唑衍生物，其作用机制是特异性抑制真菌中由细胞色素P450介导的14-β-固醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成,具有广谱抗真菌作用,对于念珠菌及曲霉菌都有抑制作用^[11]，并且对耐伊曲康唑和耐两性霉素B 的曲霉属真菌也有体外活性^[12]。HSCT发生真菌中，IFI是HSCT死亡率增加的主要原因，IFI早期临床症状不典型，造成早期诊断上的困难和治疗时机的延误,导致病死率高,因此在HSCT过程中进行真菌感染的二级预防尤为重要，伏立康唑是治疗IFI的一线治疗用药，经过二级预防后HSCT发生真菌感染的比例明显下降。但是由于我们的病例数量有限，需要更多地进行疗效评价及研究观察，更可靠的结论有待于多中心、大样本的随机临床试验来验证。总之, 真菌感染虽是造血干细胞移植工作的重大挑战,但通过全环境保护、药物预防和积极正确的经验性治疗等综合性预防措施, 真菌感染仍可得到有效预防，能显著改善患者预后，伏立康唑二级预防能显著减少HSCT后真菌感染的发生率,疗效确切、应用安全、耐受性好，值得临床进一步应用。

参考文献

[1] Dykewicz CA .Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients: focus on community respiratory virus infections[J].Biol Blood Marrow Transplant,2001,7:19-22

[2]中华内科杂志编辑委员会.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)[J].中华内科杂志,2007,4(7):607-610

[3]李军体,孟凡义,孙竞.恶性血液病合并侵袭性真菌感染73例治疗分析[J].中国实用内科杂志,2006,26 (5):376-378

[4]齐晓艳,高润平.10例肝衰竭合并侵袭性真菌感染患者的临床分析[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2007,4(1):254-257

[5]邵青,沈定霞.造血干细胞移植后侵袭性真菌感染的诊断和治疗进展[J].中国实验血液学杂志,2009,17 (6):1619-1623

[6] Lehrnbecher T,Frank C,Engels K,et al.Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital[J].J Infect JT,2010,61(3):259-265

[7] Robenshtok E,Gafter-GviliA,Goldberg E,et al.Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Oncol,2007,25(34):5471-5489

[8]Auberger J,Lass-Florl C,Clausen J,et al.First case of breakthrough pulmonary Aspergillus niveus infection in a patient after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2008,62(3):336-339

[9]Hatti Z,Shaukat A,Almyroud I,et al.Review of epidemiology diagnesis and treatment of jnvasivemouldinfectio sinall ogeneic hematopo ieticstem cell transplant recipients [J]. Mycopathologja,2006,162(1):1-15

[10]Maertens J,Theunissen K,Verhoef G,et al.Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study[J].Clin Infect Dis,2005,41(9):1242-1250

[11]Greer ND.Voriconazole: the newest triazole antifungal agent [J]. Proc(Bayl Univ Med Cent),2003,16(2):241-248

[12]Abraham C,Manavathu E K Cutright J L,et al.In vitro susceptibilities of Aspergillus species to voriconazole, itraconazole, and amphotericin B[J]. Diagn Microbiol Infect Dis,1999,33(1):7-11