郭智,谭晓华,陈惠仁,中华临床医师杂志,2009,12

中剂量阿糖胞苷强化疗治疗老年急性髓系白血病疗效观察

郭智¹，谭晓华¹，陈惠仁¹，刘晓东¹，楼金星¹，阮新建²，陈点点²，王飞²，何学鹏¹北京军区总医院血液科郭智

北京军区总医院1血液科 2肿瘤科，北京，100700

 

摘要　目的：本研究报告中剂量阿糖胞苷（0.5～1g/m²）治疗老年急性髓性白血病（AML）患者的近期疗效及安全性。方法：应用中剂量阿糖胞苷治疗诱导化疗缓解后的8例老年AML患者，连续4～6 个疗程。结果: 全部患者均可耐受，有较好的安全性，随访至今有5例为持续缓解状态，3例在停止治疗后复发进展死亡。结论: 中剂量阿糖胞苷治疗老年AML患者有较好的疗效，患者能够耐受且副作用少，值得更大规模的临床应用，可作为诱导化疗缓解后老年AML的一线巩固后续治疗方案，治疗周期为4～6个疗程，克服了老年AML患者需要长时间反复化疗的缺点，提高了持续缓解时间，是老年AML患者长期无病生存的重要治疗方法。

关键词　中剂量阿糖胞苷；强化疗；老年；急性髓性白血病；疗效观察

 

 

近年来急性髓系白血病（AML）发病率在老年人有上升趋势，一般认为60岁以上的AML患者可称为老年AML，老年AML预后差，对化疗耐受能力差，化疗早期较常容易发生感染、出血、器官功能衰竭等并发症，其中位生存期仅为5～6个月^[1]，较高的复发率和治疗相关并发症是老年AML治疗所面临的困境，大部分患者都会死于化疗并发症或复发进展。近些年来研究表明^[2]以中剂量阿糖胞苷(Ara-C)为主的联合方案在临床上的推广应用，能够明显提高AML的疗效。我们从2006年开始对一部分老年AML患者诱导化疗缓解后进行中剂量阿糖胞苷强化疗治疗，现将治疗情况报告如下。

 

1 一般资料

1.1 病例资料

自2006年6月～2009年6月收治的初治的老年AML患者，经骨髓细胞形态学、免疫表型及融合基因或染色体确诊。FAB分型M2型5 例，M4型1 例，M5型2 例，共8例，男3例，女5例；年龄61～85 岁，中位年龄71.3岁，病例资料见表1。

1.2 治疗方法

在诱导缓解治疗期，3例予IA3+7方案(去甲氧柔红霉素10mg，d1-3，Ara-C mg/m²，d1-7)，1例予DA3+7 (柔红霉素 30mg/m²，d1-3，Ara-C 100mg/m²，d1-7)，4例予CAG方案（Ara-c l0mg/m²，1～14d，阿克拉霉素10mg/m²，1～4d，粒细胞集落刺激因子300ug，1～14d）化疗，经1～2周期化疗骨髓达到完全缓解(CR)。CR后的全部患者均采用中剂量Ara-C（0.5～1g/m²）Q12h，d1、d3、d5强化疗，共进行4～6周期。

1.3支持治疗　

8例病人均在层流床或隔离病房接受化疗，中大剂量Ara-C化疗时予地塞米松预防Ara-C热或皮疹反应，应用激素类滴眼液预防眼部不良反应，化疗期间每天充分水化、碱化、止吐等措施，常规紫外线灯消毒、漱口、坐浴等，同时加强保护患者心、肝、肾等重要脏器功能，骨髓抑制期根据病情给予成分输血，发生感染时，在经验抗感染治疗的基础上还要依据细菌学检查结果调整敏感抗生素，感染严重可适当输免疫球蛋白治疗，化疗过程中密切监测血象、肝肾功能。

1.4随访

所有患者化疗结束后即开始随访，以骨髓形态学复查为主，对ETO基因阳性的患者治疗前后复查ETO基因水平来监测残留病灶，治疗周期结束后每半年～一年仍需复查骨髓形态学，随访截止至2009年8月。

                     （表1）病例临床资料

病例	性别	年龄	诊断	诊断 时间	Ara-C开始时间	染色体、融合基因	诱导缓解方案	初治CR时间	Ara-C（疗程数、总量、平均量）
1	女	71	M2	06-7	06-10	ETO阳性,拷贝数563%	DA1未缓解, CAG2缓解	90天	6,54,9
2	男	85	M2	06-9	06-11	染色体正常,ETO阴性	CAG1缓解	40天	5,15,3
3	女	66	M4	07-1	07-5	ETO阳性,拷贝数652.1%	DA1未缓解, IA2缓解	110天	6,57.6,9.6
4	男	72	M2	07-2	07-6	染色体正常,ETO阴性	DA1未缓解, CAG2缓解	100天	5,24,4.8
5	女	71	M5	07-5	07-6	未查	TA1缓解	30天	6,54,9
6	女	64	M5	07-11	08-1	46,XX,t(9,11)	DA1未缓解, IA2缓解	70天	6,64.8,10.8
7	男	61	M2	08-1	08-3	染色体正常	IA1缓解	30天	6,61.2,10.2
8	女	80	M5	08-2	08-5	ETO阳性,拷贝数386.5%	CAG1未缓解, CAG2缓解	80天	4,12,3

 

2  结果

2.1治疗效果　

8例患者诱导化疗获得CR后均接受中大剂量Ara-C（0.5～1g/m²）化疗，全部患者均可耐受，坚持完成4～6个疗程，化疗期间未发生致命并发症死亡，有较好的安全性，且对患者进行随访观察至今有5例持续缓解状态（CCS），3例在停止治疗后复发进展死亡。治疗后资料见表2。

2.2毒副作用

全部病例都出现不同程度的骨髓抑制，基本都表现为不同程度的发热，4例发生肺部感染症，3例发生败血症，其它都发生不同程度的肛周感染、牙龈感染、消化道、呼吸道等感染，抗生素及积极支持治疗后感染控制。全部患者在血小板水平低下时都有不同程度皮肤出血，少数牙龈出血，能通过输注血小板安全渡过，未发生消化道出血、颅内出血等严重并发症，4例患者有明显消化道反应，部分患者还有不同程度口腔溃疡、咽部疼痛、头痛、结膜炎等情况，通过对症治疗后好转。化疗过程中4例患者出现皮疹，Ara-C热3例，2例出现眼部不良反应，药物治疗后均能恢复正常。

                  （表2）  中大剂量AraC治疗后病例资料   

病例	性别	年龄	诊断	血小板低于2万时间（每疗程）	粒缺平均时间（每疗程）	染色体、融合基因复查情况	其它主要并发症	Ara-C主要副作用	转归 每疗程量
1	女	71	M2	18,17,15,12,15,19	10,10,14,13,15,12	ETO拷贝数降至1%以下	牙龈肿胀，口腔溃疡	皮疹、Ara-C热	CCS 22月
2	男	85	M2	18,18,12,17,21	10,12,15,13,14	未复查	肺部、肛周、牙龈感染	角膜炎、眼部肿胀、胃肠反应	CCS 2月后复发
3	女	66	M4	10,9,14,21,15,12	13,10,15,12,12,10	ETO拷贝数降至1%以下	低血容量休克、肺部感染	皮疹、胃肠反应	CCS 15月
4	男	72	M2	13,13,10,12,11	6,10,10,9,8	未复查	腹膜炎、泌尿系感染	面部充血、胃肠反应	CCS 4月后复发
5	女	71	M5	17,16,12,15,12,14	9,10,8,9,11,8	未复查	肛门感染、败血症、牙龈炎	皮疹、结膜炎	CCS 14月
6	女	64	M5	15,15,14,18,15,18	8,9,12,11,12,10	无变化	口腔溃疡、肺部感染	畏光、Ara-C热	CCS 7月
7	男	61	M2	16,15,16,18,12,13	10,11,12,14,9,10	未复查	肛周感染、败血症	皮疹、胃肠反应	CCS 5月后复发
8	女	80	M5	21,23,19,18	17,15,18,16	ETO拷贝数最低降为3.5%	败血症、肺部感染	Ara-C热	CCS 3月

    

3 讨论

一般来说，强烈的化疗对于老年AML往往弊大于利，因为老年患者多数一般状况差，常伴有较多基础疾病，其主要脏器功能及骨髓造血功能也逐渐下降，因此对化疗的耐受性差，早期死亡率较高，强化疗难以实施^[3]。Ara-C是治疗老年AML的主要化疗药物之一^[4]，它是嘧啶抗代谢药，在体内转化为阿糖胞苷三磷酸，抑制DNA合成，为S期特异性药物，其常规剂量(100～200)mg/m²可使部分AML患者取得缓解，但缓解后的治疗效果不佳，容易复发^[5]，老年AML的复发率会更高。Ara-C治疗剂量的不同，其疗效也就显出差异，近年来的临床药理学表明^[6]，大剂量Ara-C与普通剂量Ara-C相比有很大优点，使用高剂量Ara-C会导致肝脏脱氨酶活性达饱和，Ara-C失活会减少，进入细胞内的Ara-C量增加，从而对细胞DNA 合成的抑制作用明显增强，既可灭活对普通剂量不敏感的白血病细胞，又能进一步减少体内白血病细胞的负荷，另外高浓度Ara-C可进入人体内药理毒素庇护所，有效杀灭中枢神经系统等部位白血病细胞，减少微小残留病灶，达到体内净化的作用^[5]，所以中剂量Ara-C已被国内外广泛应用于AML 缓解后的强化治疗^[7-10]。我们应用中剂量Ara-C治疗老年AML同样取得了较好的疗效。

Ara-C随着剂量的增大，毒副作用也随之增多，这限制了中大剂量Ara-C在老年AML的临床应用。中剂量Ara-C的毒副作用主要是血液学毒性，表现在粒细胞缺乏持续时间及粒细胞减少性发热，但我们所有的老年患者均能够耐受，只要化疗前做好充分准备，积极对症处置，如严格消毒措施，及时应用抗生素及成份输血，骨髓抑制期还是能平稳渡过。对于眼部不良反应发生率较高是需要值得注意的问题，主要表现为畏光、眼部疼痛、充血性结膜炎，Herzig^[11]等的研究发现，随着阿糖胞苷剂量的增加，尤其大剂量阿糖胞苷化疗中，眼部不良反应发生率接近50%，表现为结膜炎和畏光，常于用药后4～8天开始，如在用药前予激素类滴眼液则可以预防。此外，中大剂量Ara-C能够有效通过血脑屏障，且中枢神经系统内Ara-C分解代谢关键酶的活性较低，有利于延长中枢神经系统药物半衰期，达到防治中枢神经系统白血病的效果^[12]。

我们的资料表明，通过连续4～6个周期的中剂量Ara-C（0.5～1g/m²）治疗可明显改善老年AML的预后，疗效非常明显，且不需要再进行传统的多疗程巩固维持治疗，也不需要腰穿鞘注预防中枢神经系统白血病且，连续应用多疗程的中大剂量Ara-C强化治疗老年AML可以获得更好、最高的生存率，老年AML患者完全能够安全渡过，值得更大规模的临床应用。当然对入选的老年患者要依据具体情况，包括骨髓增生程度、有无严重的脏器功能不良者，化疗过程中还要予以强有力的支持治疗、成分输血、抗生素的应用、保护性隔离及造血因子的应用等措施来提高率及生存期。因此笔者认为4～6个周期的中剂量Ara-C可以作为缓解后老年AML的一线巩固强化后续治疗方案，疗效确切，且克服了老年AML传统治疗需要长时间反复化疗的缺点，提高了持续缓解的时间，是老年AML长期无病生存的重要治疗方法，但因我们的病例数有限，其确切疗效以及不良反应还有待更多地进行疗效评价及研究观察，更可靠的结论有待于多中心、大样本的随机临床试验来验证。

 

参考文献

[1]Cornelissen JJ,van Putten WL,Verdonck LF, et al.Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults:benefits for whom?[J].Blood,2007,109(9):3658-3666.

[2]Mayer RI, Davis RB, Schiffer CA, et a.l Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukaemia.Cancer and LeukemiaGroup B.N Engl JMed,1994;331:896-903.

[3]Stone RM.The difficult problem of acute myeloid leukemia In the older adult[J].Ca Cancer J Clin,2002,52(6):363-3711

[4]Whitlook JA.High-dose cytosine arabinoside and etoposide: an effective regimen without anthracyclines for refractory childhood acute non-lymphocytic leukemia[J]. Leukemia,1997,11(2): 185-189.

[5]Farag S S,Ruppert A S,Mrozek K,et al.Outcome of induction and postremission therapy in young adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype.A Cancer and Leukemia GroupB Study [J].J Clin Oncol,2005,23(3):482-493.

[6] Mayer RI,Davis RB,Schiffer CA,et al.Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukaemia.Cancer and Leukemia Group B[J].N EnglandJ Med,1994,3(24):896-903.

[7]杨科,何学鹏,唐晓东,等.大剂量阿糖胞苷对急性髓细胞白血病缓解后治疗的无病生存影响[J].中华内科杂志,1994,7(33):470-473.

[8]郭智,刘晓东,谭晓华,等.大剂量阿糖胞苷强化疗对急性髓性白血病长期生存的影响[J],中国肿瘤临床与康复,2009,2(16):151-152.

[9] Alexandra B, Maria P, FriedrichW, et a.l High dose intermittent ARA-C(HiDAC) for consolidation ofpatientswith de novoAML: a single center experience. Leukemia Research)2005,29:609-615.

[10]Cole N,Gibson BE.High-dose cytosine arabino side in the treatment Of acute myeloid leukemia[J].Blood Rev,1997,11(97):39.

[11]Herzig RH,Wolff SN,Lazarus HM,et al.High-Dose Cytosine Arabinoside Therapy for Refractory Leukemia[J].Blood,1983,62(83):361-369.

[12]Slovak ML,Kopecky K J,Cassileth P A,et al.Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia:a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study[J].Blood,2000,96(13):4075-4083.