EGFR-TKI耐药对策和困境 (转)

   近年来随着分子靶向药物在肺癌治疗方面的迅速发展，越来越多证据表明，表皮生长因子受体（egfr）突变（19 外显子缺失del-19或21外显子基因点突变l858r）患者，可从egfr 酪氨酸激酶抑制剂（egfr-tki）治疗中获得更好的疗效，但几乎所有患者迟早均要发生egfr-tki获得性耐药，中位无进展时间只有6~12个月。而egfr-tki耐药存在明显的分子靶标，即t790m和c-met基因扩增。当egfr-tki治疗后出现的耐药时，临床上面临众多困惑，尚无可靠且有效的治疗措施。本文重点介绍egfr-tki治疗失败后临床上面临的困境及其对策。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳中山大学附属第三医院胸心外科陈惠国
困惑一：pd 标准
    2010年jackman在《j clin oncol》杂志上发表了关于egfr-tki获得性耐药的定义：（1）既往接受过egfr-tki单药（厄洛替尼或吉非替尼）治疗；（2）符合以下标准之一：已知有egfr突变肿瘤且对egfr-tki敏感；一线使用egfr-tki后（依照recist或who标准）有临床获益，包括完全缓解、部分缓解或是超过6个月的疾病稳定；（3）厄洛替尼或吉非替尼治疗一个月后出现疾病进展；（4）停用egfr-tki及开始新的治疗方法之间未使用其他综合治疗手段。
    仍然采用的是recist 或who标准来评价egfr-tki的疗效，但egfr-tki耐药在多数患者存在明确的分子机制，能否检测这些分子标志物作为获得性耐药的判断标准呢？目前尚无答案。我们知道约50%的egfr-tki获得性耐药与t790m突变相关，另20%与c-met基因扩增相关，而一些肿瘤获得性耐药的分子机制目前仍不明。
困惑二：脑pd？
   
对于egfr-tki治疗后脑外病灶出现临床获益，仅脑部肿瘤出现进展的患者，是发生了获得性耐药还是由于药物不易进入血脑屏障所致？目前仍不明了。有研究发现，脑脊液中egfr-tki浓度明显低于外周血。balak等观察到在一例获得性耐药患者，脑外多处肿瘤组织中可检测到egfr t790m突变，但脑部肿瘤仍然保持egfr 19外显子缺失，而不存在egfr t790m突变。因此需要更深入地探讨egfr-tki治疗后仅出现脑部病灶进展患者的治疗策略。对于仅发生脑转移的患者，我们建议继续使用egfr-tki再加脑转移灶局部治疗，如全脑放疗等。
困惑三：影像学pd后egfr-tki停止？继续？
    目前有证据提示，在egfr-tki治疗疾病进展后，继续使用egfr-tki仍然有效。matthew k等观察了21例患者一线使用吉非替尼后，其中18例获得疾病控制，3例pd，18例患者疾病进展后再换用厄洛替尼，其中12例获得疾病控制；而3例pd患者，换用厄洛替尼后均出现pd。
   
     另一项研究使用3种影像学手段评价了一线使用egfr-tki治疗失败在停药后，再恢复使用egfr-tki的疗效。入组标准包括至少使用吉非替尼或厄洛替尼治疗6个月或以上，吉非替尼或厄洛替尼治疗有效，有egfr 19或21外显子突变，依照recist标准评价肿瘤进展，当疾病进展后停用egfr-tki治疗。停药3周后多数患者出现肿瘤生长及suv值明显增加。此时，再继续使用egfr-tki治疗3周，观察到多数患者肿瘤缩小，并伴有suv值的下降，提示在肿瘤进展后，继续使用egfr-tki仍能发挥作用。
   
      但是，哪些患者在egfr-tki治疗失败后，继续应用原egfr-tki仍然有效，目前不明。我们认为在使用egfr-tki缓慢进展的患者，可以继续使用egfr-tki，或联合另一种治疗策略；而对于广泛进展的患者，继续使用egfr-tki可能无益，建议尽早停用，改用其他治疗策略。
   
       此外，我们还将egfr-tki一线治疗、二线治疗或多线治疗失败区分开来，对一线治疗失败的患者来说，ps评分和组织学类型很关键，对ps为0~1分的患者来说可以使用含铂双药化疗，ps为2分的患者可以使用单药化疗。二线egfr-tki治疗失败的患者换用二线有效的化疗药物。
困惑四： egfr t790m突变
    t790m突变是原发或获得性？如何克服t790m突变导致的耐药？使用不可逆tki是否是一种有效的方法？
   
         有研究发现在用egfr-tki治疗后有62%（93例）的患者发生t790m突变。在ipass研究中有发现有11/261例患者治疗前肿瘤中存在t790m突变；在rosell等研究中，大约35%的egfr-tki治疗前肿瘤组织中存在t790m突变。
    bibw2992是一种不可逆的egfr和her2 tki，临床前研究发现其对egfr t790m突变的细胞株有抑制作用，并且作用是不可逆转的。
    lux-lung 1研究探讨了bibw 2992在曾接受过1~2种方案化疗和egfr-tki失败晚期非小细胞肺癌患者中的疗效，研究结果表明尽管pfs、orr和dcr 得到了显著改善，但与安慰剂组相比，os并无差异；提示不可逆的egfr-tki在克服t790m引起的获得性耐药中的作用目前仍需进一步探讨。
困惑五：c-met扩增
    c-met是另一种已知的egfr-tki获得性耐药的分子标志，c-met小分子抑制剂或者单抗是否对此类耐药有逆转作用？
    hcc827 gr细胞株有egfr及c-met突变，而不可逆的egfr 抑制剂对此类突变无抑制作用，met shrna 使其恢复对egfr的敏感，提示c-met抑制剂联合egfr-tki有效。大约22%左右（4/18例）egfr-tki获得性耐药与c-met基因扩增有关。并且egfr-t790突变和c-met扩增可以同时存在于同一患者。    arq 197-209是小分子c-met抑制剂，随机安慰剂对照双盲?期临床研究探讨其在nsclc治疗中的作用。
   
     研究对象为不可手术的局部晚期或晚期非小细胞肺癌患者，曾接受过一种或以上方案的化疗，但未接受过egfr-tki治疗；患者随机分为两组，一组接受厄洛替尼150 mg/d+arq197 360 mg/bid，至疾病进展；另一组接受厄洛替尼150 mg/d+安慰剂，当疾病进展时再交叉接受厄洛替尼150 mg/d+arq197 360 mg/bid，至疾病进展。两组均以每28天为一个疗程。主要研究终点为pfs，次要研究终点为orr和os。
    研究结果表明，厄洛替尼+ arq197组的pfs为16.1周（84例），而厄洛替尼+安慰剂组为9.7周（83例，hr=0.81，p=0.24）。34例安慰剂组患者在疾病进展后交叉到arq197组治疗，在23例可评价疗效患者中，2例患者获pr，9例sd，另12例pd。
    提示在egfr-tki获得性耐药患者中，egfr-tki联合小分子c-met抑制剂有效，但有待?期临床研究结果的证实。
困惑六：分子靶标不明
     临床上仍然有25%左右的患者egfr-tki获得性耐药分子靶标不清楚，如何治疗目前仍不明。
   
     但有许多探索正在进行中，包括egfr-tki+抗血管生成药物，联合下游信号通路抑制剂（如akti、pi3ki、meki、hsp90i），或联合egfr单抗、pan-her抑制剂等等。
   
         凡德他尼可同时作用于肿瘤细胞egfr、vegfr和ret酪氨酸激酶。zephya研究探讨了凡德他尼在既往接受过egfr-tki治疗的非小细胞肺癌患者中的作用，是一项随机双盲多中心的临床研究，计划入组930例，一组接受凡德他尼300 mg/d，一组接受安慰剂，主要研究终点为os，以2：1的比例随机入组，研究结果显示，虽然os差异未达显著性，但pfs和orr均差异均有显著性。
结语
   
尽管egfr突变及egfr-tki耐药机制的基础研究在迅速发展，这类患者的临床治疗策略仍然面临许多困境，目前我们已知的egfr-tki耐药的主要分子机制为t790m和met扩增，其治疗策略包括不可逆tki，或联合met抑制剂，或联合下游抑制剂；在制定治疗策略的时候要区分一线、二线或二线egfr-tki治疗失败，采用不同的治疗策略。相信今后随着研究的进一步深入，这些问题将会得到很好的解答。