晚期非小细胞肺癌维持治疗中的几个重要问题（转）

维持治疗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）内科治疗中一种新兴的治疗模式，引起了广泛的关注，近些年来这个领域的的研究较多，新开展的试验也不断地问世，这些研究的数据丰富治疗晚期NSCLC的经验，逐渐改变着肿瘤内科医生的思想和临床实践，也在不断地“冲击”着治疗晚期肿瘤的传统思维模式。本文就目前大家广泛关心的晚期非小细胞肺癌维持治疗问题进行分析和讨论，希望能够提升对晚期NSCLC内科治疗认识、优化我们的临床实践。中山大学附属第三医院胸心外科陈惠国



一线4~6周期化疗后选择 [ NCCN指南（2010）]

化疗后肿瘤缓解或疾病稳定者，原方案治疗共4~6周期后有以下四种选择

1．继续原方案治疗至疾病进展

2. 继续维持治疗：

Ÿ 贝伐珠单抗（1类） 或

Ÿ 西妥昔单抗（1类） 或

Ÿ 培美曲塞（2B类）

3. 换药维持治疗w

Ÿ 培美曲塞（2B类） 或

Ÿ 厄洛替尼（2B类） 或

Ÿ 多西他赛 （3类）

4. 观察



维持治疗的定义

一般认为经4周期化疗后缓解或稳定的患者，再用一线治疗中所用方案中一种药物继续治疗，经典的模式是继续使用贝伐珠单抗直至疾病进展。另一种方式是换药维持，所用药物有培美曲塞、厄洛替尼或多西他赛等一线化疗4个周期中未用过的药物。

由于接近1/4患者化疗后进展，经过4周期化疗后有部分患者已不能耐受进一步化疗，所以维持治疗只适用于2/3的NSCL。

理论上是4-6周期化疗后再进行维持治疗，而部分专家更愿意化疗4周期后考虑是否维持治疗，让患者保持良好的体能状态和生活质量，为后续治疗预留储备。另外，有关维持治疗的研究中得出阳性结果的设计大都设定4周期化疗后开始维持治疗。当然也可以化疗至5或6周期后再做考虑，这要依患者具体情况和专家的偏爱而定。



化疗周期与不良反应发生率和患者耐受的关系

维持治疗的目的就是尽可能地延长对疾病的控制，这就需要患者对这种加长治疗时程的治疗有一定的耐受。

如果肿瘤对化疗敏感，经4个周期化疗后可以继续原方案治疗至疾病进展，在NCCN指南中也是一种选择。但随着化疗周期增多，不良反应发生率会逐渐提高、程度也逐渐加重。

下面一项研究显示了这一规律：随着化疗周期增加，神经毒性的发生率也在逐渐地增加。



继续维持治疗（Continuation-Maintenance）和换药维持治疗（Switch-Maintenance）哪个更有效？

在ECOG 4599研究中，卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗6周期后维持贝伐珠单抗，其PFS、OS和有效率均有明显提高，贝伐珠单抗的维持治疗成为经典。在卵巢癌的GOG 218Ⅲ期研究中，同样是卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗→贝伐珠单抗维持，PFS也得以显著地延长。

吉西他滨维持治疗在部分研究中得到了阳性结果，但目前还没有被美国FDA批准用于NSCLC的维持治疗中。在临床实际工作中我们会把吉西他滨用于肺鳞癌的维持治疗中。

为了更好控制肿瘤，一线化疗4-6周期后仍可继续用原来的两药方案做更多周期的化疗，如果肿瘤部分缓解后只用其中一种，就有可能错失另外一种更有效的药物。如果换药维持，选用无效药物的风险相当大。当然有EGFR基因活化突变者选择EGFR-TKI做维持治疗除外。如果一线化疗疾病SD，换药维持可能是更合适的选择。



用于维持治疗的药物研究进展：培美曲塞

目前用培美曲塞做维持治疗的较多，尽管还充分的证据证明其有效性和安全性。目前有不少研究在进一步验证培美曲塞维持治疗的价值。西班牙的Paz-Ares等[5] 正在进行一项双盲试验，非鳞癌的NSCLC经培美曲塞/顺铂4周期化疗后无进展者，按2：1随机分为培美曲塞+最佳支持治疗（BSC）组或安慰剂+BSC组。计划900例入组，以PSF为主要研究终点，预计2011年ASCO年会上报告研究结果。

有一项试验的设计是：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗，6周期后培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗或贝伐珠单抗单药维持。

另外一项分为3组的Ⅲ期试验--ECOG E5508，入组者为IIIB/IV的非鳞NSCLC，主要终点为OS。一线仍然是培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗，4周期化疗后分为贝伐珠单抗维持、培美曲塞维持和培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗三组。计划入组1300人。



用于维持治疗的药物研究进展：吉西他滨

Brodowicz于2006年在 Lung Cancer 上发表了吉西他滨维持治疗的阳性结果，IIIB/IV NSCLC经顺铂和吉西他滨化疗，经化疗有效或SD的患者共206例（约占入组人数的一半）再按2：1随机分到吉西他滨维持或BSC两组，结果显示前者的TTP明显明显延长(6.6 vs 5.0 months; P < .001)，OS延长了2个月，OS (13.0 vs 11.0 months; P = .195)，但没有达到统计显著水平。结果仍然是令人振奋的，虽说吉西他滨用于维持治疗的证据不充分，但并非没有证据支持。


2010年ASCO报告了最新的吉西他滨用于维持治疗的研究--IFCT-GFPC 0502的阳性结果。未经化疗的IIIB/IV NSCLC(N = 834)，用顺铂+吉西他滨化疗4周期后按1:1：1随机分为吉西他滨维持、厄洛替尼维持或观察三组，主要研究终点是PFS，其他终点有OS、安全性、症状控制和 EGFR状态对结果的作用。维持治疗的PFS都明显较观察组延长，以吉西他滨维持治疗对PFS的延长更为突出，主要终点以达到。虽然OS者有延长的趋势，但没有达到统计显著。

这项研究结果还显示一线化疗有效者较SD者更能从吉西他滨的维持治疗中获益(HR: 0.44 vs 0.68)，提示4个周期未能充分发挥化疗的潜能。

最近Belani的研究却得出了阴性结果。这项III期试验是让519例IIIB/IV NSCLC 先接受4周期的卡铂+吉西他滨化疗，没有疾病进展的按1：1随机分为吉西他滨+BSC组和BSC组。结果如下表所示，吉西他滨维持治疗改善疾病的控制和患者的生存。这可能归因于入组患者年龄偏大中位年龄66.6岁，约三分之二（64%）患者的PS评分在2分。这组患者更符合临床上NSCLC人群的实际情况，但其他研究对入组者的体能都有更高的要求，也就是说维持治疗要选择身体状况较好的患者，他们才可能真正从中获益。

EGFR TKI的维持治疗

所有4项研究都显示：EGFR TKI的维持治疗都延长了患者的PFS。

EGFR TKI的维持治疗的四项III期试验
维持治疗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）内科治疗中一种新兴的治疗模式，引起了广泛的关注，近些年来这个领域的的研究较多，新开展的试验也不断地问世，这些研究的数据丰富治疗晚期NSCLC的经验，逐渐改变着肿瘤内科医生的思想和临床实践，也在不断地“冲击”着治疗晚期肿瘤的传统思维模式。本文就目前大家广泛关心的晚期非小细胞肺癌维持治疗问题进行分析和讨论，希望能够提升对晚期NSCLC内科治疗认识、优化我们的临床实践。



一线4~6周期化疗后选择 [ NCCN指南（2010）]

化疗后肿瘤缓解或疾病稳定者，原方案治疗共4~6周期后有以下四种选择

1．继续原方案治疗至疾病进展

2. 继续维持治疗：

Ÿ 贝伐珠单抗（1类） 或

Ÿ 西妥昔单抗（1类） 或

Ÿ 培美曲塞（2B类）

3. 换药维持治疗w

Ÿ 培美曲塞（2B类） 或

Ÿ 厄洛替尼（2B类） 或

Ÿ 多西他赛 （3类）

4. 观察



维持治疗的定义

一般认为经4周期化疗后缓解或稳定的患者，再用一线治疗中所用方案中一种药物继续治疗，经典的模式是继续使用贝伐珠单抗直至疾病进展。另一种方式是换药维持，所用药物有培美曲塞、厄洛替尼或多西他赛等一线化疗4个周期中未用过的药物。

由于接近1/4患者化疗后进展，经过4周期化疗后有部分患者已不能耐受进一步化疗，所以维持治疗只适用于2/3的NSCL。

理论上是4-6周期化疗后再进行维持治疗，而部分专家更愿意化疗4周期后考虑是否维持治疗，让患者保持良好的体能状态和生活质量，为后续治疗预留储备。另外，有关维持治疗的研究中得出阳性结果的设计大都设定4周期化疗后开始维持治疗。当然也可以化疗至5或6周期后再做考虑，这要依患者具体情况和专家的偏爱而定。



化疗周期与不良反应发生率和患者耐受的关系

维持治疗的目的就是尽可能地延长对疾病的控制，这就需要患者对这种加长治疗时程的治疗有一定的耐受。

如果肿瘤对化疗敏感，经4个周期化疗后可以继续原方案治疗至疾病进展，在NCCN指南中也是一种选择。但随着化疗周期增多，不良反应发生率会逐渐提高、程度也逐渐加重。

下面一项研究显示了这一规律：随着化疗周期增加，神经毒性的发生率也在逐渐地增加。



继续维持治疗（Continuation-Maintenance）和换药维持治疗（Switch-Maintenance）哪个更有效？

在ECOG 4599研究中，卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗6周期后维持贝伐珠单抗，其PFS、OS和有效率均有明显提高，贝伐珠单抗的维持治疗成为经典。在卵巢癌的GOG 218Ⅲ期研究中，同样是卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗→贝伐珠单抗维持，PFS也得以显著地延长。

吉西他滨维持治疗在部分研究中得到了阳性结果，但目前还没有被美国FDA批准用于NSCLC的维持治疗中。在临床实际工作中我们会把吉西他滨用于肺鳞癌的维持治疗中。

为了更好控制肿瘤，一线化疗4-6周期后仍可继续用原来的两药方案做更多周期的化疗，如果肿瘤部分缓解后只用其中一种，就有可能错失另外一种更有效的药物。如果换药维持，选用无效药物的风险相当大。当然有EGFR基因活化突变者选择EGFR-TKI做维持治疗除外。如果一线化疗疾病SD，换药维持可能是更合适的选择。



用于维持治疗的药物研究进展：培美曲塞

目前用培美曲塞做维持治疗的较多，尽管还充分的证据证明其有效性和安全性。目前有不少研究在进一步验证培美曲塞维持治疗的价值。西班牙的Paz-Ares等[5] 正在进行一项双盲试验，非鳞癌的NSCLC经培美曲塞/顺铂4周期化疗后无进展者，按2：1随机分为培美曲塞+最佳支持治疗（BSC）组或安慰剂+BSC组。计划900例入组，以PSF为主要研究终点，预计2011年ASCO年会上报告研究结果。

有一项试验的设计是：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗，6周期后培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗或贝伐珠单抗单药维持。

另外一项分为3组的Ⅲ期试验--ECOG E5508，入组者为IIIB/IV的非鳞NSCLC，主要终点为OS。一线仍然是培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗，4周期化疗后分为贝伐珠单抗维持、培美曲塞维持和培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗三组。计划入组1300人。



用于维持治疗的药物研究进展：吉西他滨

Brodowicz于2006年在 Lung Cancer 上发表了吉西他滨维持治疗的阳性结果，IIIB/IV NSCLC经顺铂和吉西他滨化疗，经化疗有效或SD的患者共206例（约占入组人数的一半）再按2：1随机分到吉西他滨维持或BSC两组，结果显示前者的TTP明显明显延长(6.6 vs 5.0 months; P < .001)，OS延长了2个月，OS (13.0 vs 11.0 months; P = .195)，但没有达到统计显著水平。结果仍然是令人振奋的，虽说吉西他滨用于维持治疗的证据不充分，但并非没有证据支持。

结果,（月）
吉西他滨 + BSC (n = 138)
BSC(n = 68)
P

中位 TTP
6.6
5.0
< .001

中位 OS
13.0
11.0
.195



2010年ASCO报告了最新的吉西他滨用于维持治疗的研究--IFCT-GFPC 0502的阳性结果。未经化疗的IIIB/IV NSCLC(N = 834)，用顺铂+吉西他滨化疗4周期后按1:1：1随机分为吉西他滨维持、厄洛替尼维持或观察三组，主要研究终点是PFS，其他终点有OS、安全性、症状控制和 EGFR状态对结果的作用。维持治疗的PFS都明显较观察组延长，以吉西他滨维持治疗对PFS的延长更为突出，主要终点以达到。虽然OS者有延长的趋势，但没有达到统计显著。

结果
吉西他滨 (n = 149)
厄洛替尼 (n = 153)
观察 (n = 152)

mPFS(月)
3.8
2.9
1.9

HR vs 观察(95% CI)
0.55 (0.43-0.70)
0.82 (0.73-0.93)


P
< .0001
.002


mOS*（月）
12.1
11.8
10.7

HR vs 观察(95% CI)
0.86 (0.66-1.12)
0.91 (0.80-1.04)


P
无显著性
无显著性




这项研究结果还显示一线化疗有效者较SD者更能从吉西他滨的维持治疗中获益(HR: 0.44 vs 0.68)，提示4个周期未能充分发挥化疗的潜能。

最近Belani的研究却得出了阴性结果。这项III期试验是让519例IIIB/IV NSCLC 先接受4周期的卡铂+吉西他滨化疗，没有疾病进展的按1：1随机分为吉西他滨+BSC组和BSC组。结果如下表所示，吉西他滨维持治疗改善疾病的控制和患者的生存。这可能归因于入组患者年龄偏大中位年龄66.6岁，约三分之二（64%）患者的PS评分在2分。这组患者更符合临床上NSCLC人群的实际情况，但其他研究对入组者的体能都有更高的要求，也就是说维持治疗要选择身体状况较好的患者，他们才可能真正从中获益。

结果
吉西他滨 + BSC

(n = 128)
BSC(n = 127)
HR (95% CI)
P

mOS (月)
8.0
9.3
0.97 (0.72-1.30)
.838

mPFS (月)
7.4
7.7
1.09 (0.81-1.45)
.575





EGFR TKI的维持治疗

所有4项研究都显示：EGFR TKI的维持治疗都延长了患者的PFS。

EGFR TKI的维持治疗的四项III期试验
ATURN
厄洛替尼 vs 安慰剂
1949
0.71 (0.62-0.82)
< .0001
0.81 (0.70-0.95)
.009

ATLAS
Bev+厄洛替尼 vs 安慰剂
1160
0.72 (0.59-0.88)
.0012
0.92
(0.70-1.21)
.5604

IFCT-GFPC 0502
厄洛替尼vs 观察
834
0.82 (0.73-0.93)
.002
0.91
(0.80-1.04)
NS

EORTC 08021
吉非替尼 vs 观察
173
0.61 (0.45-0.83)
.0015
0.83
(0.60-1.15)
.20

SATURN试验的结果使厄洛替尼在美国获得批准用于维持治疗。由于该研究结果显示厄洛替尼维持治疗在一线化疗后SD患者中的效果较好，而在化疗有效者价值不大，欧洲批准厄洛替尼用于初始化疗后SD的NSCLC患者。

尽管目前已积累了不少维持治疗阳性结果的数据，维持治疗似乎已成为标准治疗模式，但仍专家并不以为然，他们主张化疗后有个休息的治疗假期更为合理，观察病情变化至疾病进展，如有必要再给予二线治疗。就临床肿瘤医生而言，EGFR-TKIs的维持治疗更为可取，耐受较好，口服即可，而不必像用吉西他滨和培美曲塞一样要静脉注射并要防治其不良反应。



多西他赛的维持治疗

Fidias和他的同事所开展的多西他赛的维持治疗的III期临床试验开创了换药维持治疗的先河，在这一试验中566例IIIB/IV NSCLC接受4周期的吉西他滨+卡铂的一线化疗，有效和SD者再被随机分为多西他赛的即刻或延迟治疗两组，中位总生存（主要观察终点）分别为12.3 个月 vs 9.7个月，延长2.5个月，但未达到统计显著性（P = .0853），即刻 VS延迟两组的中位PFS分别为5.7 vs 2.7月 (P = .0001)。虽然OS差别未达到统计显著，实际上已经被大家认为是充分意义上的阳性试验。

虽然生存期得以延长（延长2.5-2.6个月），PFS也有显著延长，应该说在疗效上有很大的起色，但是两组的一年生存率只提高了7.6% (51.1% vs 43.5%)，之间的差异并不明显。这也是为什么维持治疗并没有受到追捧的原因之一，密切随访并在发现进展后再开始二线化疗不会给患者的生存带来损失，但却赢得了治疗的假期。

SATURN试验的结果使厄洛替尼在美国获得批准用于维持治疗。由于该研究结果显示厄洛替尼维持治疗在一线化疗后SD患者中的效果较好，而在化疗有效者价值不大，欧洲批准厄洛替尼用于初始化疗后SD的NSCLC患者。

尽管目前已积累了不少维持治疗阳性结果的数据，维持治疗似乎已成为标准治疗模式，但仍专家并不以为然，他们主张化疗后有个休息的治疗假期更为合理，观察病情变化至疾病进展，如有必要再给予二线治疗。就临床肿瘤医生而言，EGFR-TKIs的维持治疗更为可取，耐受较好，口服即可，而不必像用吉西他滨和培美曲塞一样要静脉注射并要防治其不良反应。



多西他赛的维持治疗

Fidias和他的同事所开展的多西他赛的维持治疗的III期临床试验开创了换药维持治疗的先河，在这一试验中566例IIIB/IV NSCLC接受4周期的吉西他滨+卡铂的一线化疗，有效和SD者再被随机分为多西他赛的即刻或延迟治疗两组，中位总生存（主要观察终点）分别为12.3 个月 vs 9.7个月，延长2.5个月，但未达到统计显著性（P = .0853），即刻 VS延迟两组的中位PFS分别为5.7 vs 2.7月 (P = .0001)。虽然OS差别未达到统计显著，实际上已经被大家认为是充分意义上的阳性试验。

虽然生存期得以延长（延长2.5-2.6个月），PFS也有显著延长，应该说在疗效上有很大的起色，但是两组的一年生存率只提高了7.6% (51.1% vs 43.5%)，之间的差异并不明显。这也是为什么维持治疗并没有受到追捧的原因之一，密切随访并在发现进展后再开始二线化疗不会给患者的生存带来损失，但却赢得了治疗的假期。