伴恶性肿瘤皮肌炎的研究进展

皮肌炎(DM)是一种炎症性肌病伴特征性皮疹的自身免疫性结缔组织病;多发性肌炎(PM)则与DM相似而无皮肤病变;PM与DM均属于特发性炎症性肌病。石家庄市中心医院风湿免疫科张欣

根据临床特点,将DM/PM分为5种类型,即PM型、DM型、伴发恶性肿瘤型、与其他结缔组织病重叠型和青少年型[1]。虽有典型皮疹而无明显肌无力和肌肉痛等症状,诊断为无肌病性皮肌炎[2]。

1916年Stertz首次注意到DM/PM与恶性肿瘤的相关性,之后时有文献报道,但两者之间联系的性质仍未明确,存在诸多争议。

1 DM/PM伴恶性肿瘤的一般情况

DM/PM的恶性肿瘤伴发率文献报道不一,一般认为约2.5%～29.0%,但取决于人种背景。DM合并恶性肿瘤较PM更多见,据统计是一般人群的5～7倍,也较其他结缔组织病高[3]。男女DM均可伴发恶性肿瘤,多数报道女性发病率较高,但男女发病率仍有较大差异[4]。Fujita等[5]报道的24例DM合并肺癌患者中有19例男性。出现这种差异的原因尚不清楚。与年轻人相比,中老年DM患者更易伴发恶性肿瘤,以40～69岁最为多见[6]。Hill等[7]的资料显示,北欧32%的成人DM合并恶性肿瘤,而PM则为15%,而青少年DM/PM患者伴发恶性肿瘤则未见报道。关于DM与恶性肿瘤发病先后次序的报道也不相同,以报道DM先发者较多,且两者间隔时间多在2年以内[8]。

2 DM/PM伴恶性肿瘤的类型

2.1 DM/PM伴恶性肿瘤的类型:DM/PM可伴发多种恶性肿瘤,反映了肿瘤的人群特异性。在一些亚洲国家,包括香港、新加坡、中国南部的DM患者鼻咽癌是主要的类型[9]。日本则多见合并胃癌、肺癌和乳腺癌[3]。DM合并咽部肿瘤的患者在白种人中很罕见,而在远东和北非的人群中却并不少见,提示肿瘤的发生与地理位置和种族有关[10]。Hill等[7]的资料显示北欧成人DM常合并卵巢癌、肺癌、消化道肿瘤、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤等。在所报道的DM合并的消化道恶性肿瘤中大部分为腺癌,而DM合并的肺癌则以小细胞癌和鳞状细胞癌为主[5],考虑与肿瘤发生的部位有关。几乎任何部位、任何类型的肿瘤均可见到,有直肠癌、甲状腺癌、前列腺癌、扁桃体癌、肝癌等[3,9,11]。

2.2无肌病性DM伴恶性肿瘤的类型:Fung等[12]报道香港的6例无肌病性DM中,5例男性随访发现恶性肿瘤,其中3例为鼻咽癌。而Ang等[13]报道新  加坡的28例无肌病性DM中,12例发现恶性肿瘤,其中1/2为鼻咽癌。考虑与地区差异性有关。

3 DM/PM的表现特征与伴恶性肿瘤的关系

3.1临床表现与伴发肿瘤的关系:Fung等[12]报道香港的6例只有火焰色红斑的无肌病性DM中,5例均继发恶性肿瘤。Fam[14]认为一些风湿病的表现可提示有潜在的肿瘤,包括:50岁以上迅速发生的少见的关节炎或播散性骨痛、慢性无法解释的血管炎、难治性筋膜炎、对血管舒张剂治疗无效的Raynaud征、迅速进展的手指坏疽或Lambert-Eaton肌无力样综合征。有报道具有荨麻疹性血管炎[15]及合并有皮肤黏蛋白沉积症[16]的DM伴发鼻咽癌。也有表现为红皮病、皮肤坏死的DM伴发肝癌的报道[17]。

国外报道与DM伴发恶性肿瘤可能有关的其他临床症状有:吞咽困难、肺部感染、心脏受累、对糖皮质激素治疗无效等。而Chen等[18]在台湾143例特发性炎症性肌病患者中发现,伴肺间质病变的DM患者肿瘤的发生率较低。

3.2实验室检查与伴发肿瘤的关系:有些实验室检查异常也似与恶性肿瘤的伴发有关,如红细胞沉降率明显增快,C反应蛋白水平显著增高,血白蛋白含量低于正常, CA125水平升高(预测卵巢癌),EB病毒VCA/IgA抗体(预测鼻咽癌)等。也有文献报道[20]磷酸肌酸激酶异常高者在统计学上有更高的肿瘤发生率。

4 DM伴恶性肿瘤的发生机制

尽管DM/PM并发恶性肿瘤已有许多报道,但无确切的病因学证据,其间的关联机制仍不清楚。

4.1免疫学机制:由于多数肿瘤与DM/PM的诊断

相距在2年内,两者同时或相继出现,更像是继发于一种病因的两种表现,尤其在恶性肿瘤治疗后大多数DM/PM患者的病情好转。患者高球蛋白血症与恶性肿瘤并存,将患者自身肿瘤浸出液作皮内试验可呈阳性反应,被动转移试验也可为阳性。患者血清中可发现有针对肿瘤组织的抗体。因此,考虑肿瘤组织可能与DM患者的肌纤维、腱鞘、血管等有交叉抗原性,后者与相应的抗体发生交叉抗原/抗体反应而发病[21]。

DM/PM患者存在体液免疫及细胞免疫功能异常,如T细胞抑制功能缺陷、天然杀伤细胞的活性减低、免疫监视功能下降等,体内的癌变细胞株不能及时被清除,使DM/PM易于发生肿瘤。从DM/PM的发病机制看,疾病和伴发恶性肿瘤与细胞免疫都有密切关系。DM的原发损害在毛细血管,淋巴细胞浸润在血管周围以B细胞为主,在肌束膜和肌内膜中以T细胞尤其是CD4+T细胞为主。PM并无明显的毛细血管改变,血管周围的细胞浸润也不显著,且T细胞浸润在肌束膜和肌内膜更显著,即使在无坏死的肌纤维周围也有T细胞和巨噬细胞浸润,T细胞以CD8+T细胞为主。DM合并肿瘤较PM多见可能与此有关[22]。

4.3其他可能的因素:由于近年来有关肌炎的临床过程与癌症相似的病例报道增加,支持肌炎在某种程度上是类癌性疾病的观点。认为恶性肿瘤产生的物质可能触发炎症或皮肤、肌肉的免疫反应,从而导致DM/PM[22]。还有人认为DM与肿瘤具有共同的环境致病因素如病毒、化学物质、药物等,形成可能的致癌物质和炎症靶物,可能与此有关。有人认为遗传因素的激活等因素也不能排除[22]。

5 DM/PM伴恶性肿瘤与治疗的关系

5.1治疗与伴发肿瘤的关系:大多数DM合并恶性肿瘤的患者对糖皮质激素及免疫抑制剂治疗的反应不敏感,皮损不易消退,肌痛、肌无力等症状及肌酶均不能改善。即使用很大剂量的药物治疗,肌酶及症状可在短时期内得到控制但很快又可复发[23]。关于使用免疫抑制剂治疗是否会继发恶性肿瘤还不清楚,两者间的联系尚缺乏足够的依据。

5.2治疗肿瘤对DM的影响:当恶性肿瘤和DM共存时DM的症状好转或恶化与肿瘤的消长密切相关,