遗传性血管神经性喉水肿

    遗传性血管神经性喉水肿（hereditary angioneurotic laryngeal edema, HALE）是一种受人类11对染色体显性遗传控制的原发性补体缺陷不病，又称遗传性C-酯酶抑制剂缺乏症或补体介导性荨麻疹。1878年由Quincke首先注意到界限清晰的血管性水肿往往伴有上呼吸道阻塞，并于1882年注意到其中一种血管性水肿具有家族性或遗传性。1957年，Ratnoff和Lepow首先发现人的血液中有一种可抑制C₁-酯酶活性的热敏物质，称之C₁-酯酶抑制剂或C₁-抑制剂（C₁-INH），它是血浆中一种多功能的丝氨酸蛋白酶抑制剂，对包括纤溶、凝血和补体系统在内的多种特异蛋白裂解酶有广泛的调节作用。1963年，Donaldson和Evans等人提出HALE是缺乏C₁-INH所致。河北医科大学第四医院耳鼻喉科葛俊恒

    病因及发病率：C₁-INH的遗传缺乏或遗传性功能障碍间接通过通过纤容酶及Hageman因子的升高影响或直接活化补体系统，产生过多的C_2b、C_3a、C_5a片断，同时，激肽酶失抑制能促使血浆前体蛋白激肽原转化为缓激肽，均能强有力地扩张血管，引发皮肤粘膜下水肿。据估计，HALE在整个人群中的发病率在1/15万～1/50万之间。喉水肿的死亡率高达33％，另有估计在6～54％。绝大多数HALE有明确的家族史，约有20％的患者无此病家族史，这可能是基因突变所致。

    病理：C₁-INH的病理改变可分为两型

1 C₁-INH缺乏症。先天性C₁-INH缺陷可导致HALE,这是一种常染色体显性遗传病。其中85％的HALE病人表现为C₁-INH含量仅为正常人的30％，此为Ⅰ型HALE，另外15％的HALE病人C₁-INH含量正常或略为升高，但大多没有功能活性，此为Ⅱ型HALE。获得性C₁-INH缺陷1972年由Galdwell首先报道，也可分为两种类型。Ⅰ型病人多由淋巴细胞增生症所引起，如淋巴瘤、淋巴肉瘤等；Ⅱ型患者常继发于其它疾病，如自身免疫性疾病，这类病人体内可产生针对C₁-INH的自身抗体。2C₁-INH含量增高。已经发现在恶性肿瘤，急性胰腺炎，流行性出血热，慢性胃炎等会导致C₁-INH升高。

    临床表现：本病大多在儿童时期发病，约半数在7岁前，2/3病人在13岁前，若发生在婴幼儿，因喉解剖特点易发生水肿，致死亡。也有个别患者在50岁前才出现症状。但一般来说，40岁以后发病次数减少或程度减轻。临床表现如下

      1呼吸道症状。鼻腔粘膜水肿可导致鼻塞或流泪。喉水肿可出现声嘶、喉鸣、吸气性呼吸困难等喉梗阻症状，严重这将出现窒息，需立即行气管切开。2皮下水肿。好发部位为眼睑、唇、耳廓、面部和四肢关节等部位。发作时皮肤肿胀、发硬，不发红，无痒感；局部稍有紧张感，有感觉障碍；隆起界限不分明，直径通常在2～10cm，无指压痕迹，呈多发性。3消化道症状。胃肠道水肿时，几乎所有患者均出现腹痛，可有腹胀、食欲下降、恶心呕吐、便秘或腹泻等。常易误诊为急腹症。4泌尿生殖道症状。可出现会阴、阴道活阴囊肿胀，少尿或无尿等症状。5其它。可出现头痛、偏瘫、脑水肿、癫痫发作、低位性血压或腹水，如无感染，一般无白细胞升高。本病可并发盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、硬皮病和类风湿性关节炎等。

诊断：主要依靠反复发作的病史、家族史、临床表现及血清C₁-INH和C₄的检测结果，尤其是C₄的下降和/或C₁-INH的下降或功能异常是诊断的主要依据。C₄及C₁-INH均低于正常，可诊断为Ⅰ型HALE，如C₄下降但是C₁-INH水平正常，则需进一步检查C₁-INH的功能（包括溶血活性和酯酶活性），如C₁-INH功能异常，可诊断为Ⅱ型HALE。以下表现提示有本病的可能：1反复发作的局限性非凹陷性水肿、不痒，不伴有荨麻疹。2水肿有明显的自限性，一般在12～72小时可自然缓解。3反复发生喉水肿。4反复出现原因不明的腹痛。5发作可能与外伤、精神因素、过度劳累与疲倦或月经周期等因素有关。

    鉴别诊断：HALE尚须与其它一些表现为皮下水肿的疾病相鉴别：1非遗传性血管神经性水肿。又称巨大荨麻疹或Quinck水肿。发病机制与荨麻疹一样，有过敏史，无家族病史，血清补体检测无异常。2获得性C₁-INH缺乏症。本病表现与HALE相似，测定C_1q亚单位是区别先天性和获得性C₁-INH缺乏症的关键，前者C_1q亚单位正常，后者降低，并有一些原发疾病的临床表现。3颤动性血管性水肿（vebratory angioedema，VAE）。VAE于1972年由Patterson等首次报道，是一种遗传性的物理过敏，由颤动刺激诱发。患者在颤动刺激约4分钟发生局部肿胀，至少持续12小时，不伴荨麻疹。4淋巴潴留性水肿。本病水肿持久，多是非可逆性的，只能有程度上的减轻而不可能完全消退。此外，HALE尚须与上腔静脉梗阻综合征、面肿型皮肤恶性网状细胞增生症鉴别。

    治疗：对本病的治疗，概括起来包括下列三个方面：

1长期预防。目的是使C₁-INH维持在一定水平和使C₁保持在低水平。采用的方法有1抗纤溶药物；疗效肯定的有抗纤维蛋白溶解剂如止血环酸或凝血酶，其机理可能是直接或间接阻止C₁的活性。但长期应用对肌肉和造血系统有明显的副作用，故现在已经很少应用这类药物作长期预防。2促进C₁-INH合成：常用方法是预防性给予同化激素。采用丹那唑、康复龙和康力龙，这类药物不仅能预防血管性水肿的自然生，而且能部分纠正C₁-INH缺乏和C₄和C₂水平的继发性降低。康力龙有效剂量为0.5～2mg/日，可连续应用2年之久，维持治疗的副作用有月经不调和肌酸磷酸增高，部分病例SGPT升高，应适当调整剂量。3外源性补充C₁-INH浓缩剂长期预防水肿的反复发作。

2短期预防性治疗。主要应用于接受外科手术。尤其是口腔手术、扁桃体手术和内窥镜检查的患者，这些手术可诱发喉水肿。有人主张术前输新鲜血液使C₁-INH获得暂时补充（1，45，47）但也有人认为血液中有丰富的C₁底物，有进一步加重病情的危险。如果时间允许可在术前使用同化激素一周或抗纤溶药物3天。对这类患者进行手术，应持谨慎的态度。

3急性发作期的治疗。主要目的是预防和处理急性喉水肿。可采取1应用浓缩C₁-INH制剂，用C₁-INH1000静脉滴注，30分钟内血浆C₁-INH可达正常水平，可有效控制病情。2应用干扰素和肿瘤坏死因子。3应用同化激素。4输血：可补充C₁-INH，但也存在问题，且需大量输入才能控制水肿发作。5目前对肾上腺素、水杨酸、麻黄素、抗组胺药和全身应用皮质类固醇疗法对本病的疗效看法不一，大多持怀疑和否定态度。对口咽部已有水肿的病人，即使尚无喉水肿，也应留观，做好气管插管或气管切开的准备。如已有窒息，应果断行气管切开。

经验和教训：鉴于HALE是一种遗传性疾病，对以皮下水肿为首发症状的患者注意询问其既往史及家族史。HALE死亡率可高达33％，喉水肿是HALE的主要临床特征，是HALE的唯一死因，因此喉水肿的诊治是首要和核心环节。HALE病情进展迅速，即使就诊时仅有口腔、头面部水肿，尚无明显喉水肿也应留观，作好气管切开的准备。气管切开术是挽救HALE致死性喉水肿的有效手段。同化类激素是防治HALE主要的药物，疗效确切，而且这类药物在长期预防中的副作用是能控制和预防的。HALE患者及亲属应了解有关本病的医护及急救常识，以便病情突发时能够得到应急治疗。医护人员还应当为HALE患者的婚育提供遗传咨询及优生优育指导。