抗甲状腺药物性肝损伤

［甲亢伴肝损伤］

一、病历摘要

患者李××，男，49岁，因食亢、心悸、多汗2个月，皮肤、巩膜黄染24天入院。2个月前发病，当地诊为甲亢，当时查肝功能正常，以¹³¹I治疗，4天后加用PTU（50mg，Tid）。24天前觉腹部不适而停用PTU，此后皮肤发痒，皮肤、巩膜黄染，无发热。 当地查肝功能异常收住院治疗，但病情仍进行加重。病后体重下降11kg。广西医科大学附属第一医院内分泌科蒙碧辉

入院查体：T36.5℃，R20次/min，P82次/min，BP104/64mmHg。体重41kg，身高152cm。BMI17.75kg/m²。无眼球突出，眼球各向运动正常。皮肤、巩膜重度黄染，无皮疹、皮下出血点或瘀斑。甲状腺不大。心、肺听诊未发现异常,肝、脾肋下未触及。四肢无异常。

器械及辅助检查 

腹部超声：肝、胆、胰、脾、双肾均未发现异常。

血常规：WBC 8.07×10⁹/L，中性粒细胞5.17×10⁹/L，RBC4.05×10¹²/L，Hb116g/L，血小板300×10⁹/L。

电解质正常、血糖正常。血总胆固醇偏低。凝血功能4项指标均正常。

尿常规：胆红素（++）。

甲状腺功能： FT₃ 6.45pmol/L， FT₄ 14.51pmol/L, TSH 0.13mIU/L 。

肝功能检查结果（见表）

住院日	TBil (µmol/L)	DBil (µmol/L)	IBil (µmol/L)	ALT(U/L)	AST(U/L)	γ-GGT(U/L)	ALP(U/L)
入院时	463.7	269.8	193.9	17	54	26	834
3d	349.9	215.3	134.6	11	33	24	735
5d	291.6	183.1	108.5	8	36	18	705
11d	275.2	173.6	101.7	16	37	21	525

注：Tbil=总胆红素(参考值<21µmol/L); DBil =直接胆红素；Ibil=间接胆红素；ALT=丙氨酸转氨酶(参考值<40U/L); AST=天冬氨酸转氨酶(参考值<40U/L)；ALP=碱性磷酸酶(参考值40～150U/L)

 

梅毒、HIV、甲肝、丙肝、戊肝病毒标示物检测均阴性。乙型肝炎标示物：cAb(+),eAb(+),sAb(+)。乙型肝炎病毒DNA检测为阴性。AFP检测无异常。

临床免疫学检测下列抗体均阴性：抗核抗体、抗双链DNA、ANCA、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗可溶性肝抗原、抗肝肾微粒体抗体、抗肝组织细胞抗体。

肠道寄生虫检测阴性。

肝脏穿刺病理：部分肝细胞淤胆（肝细胞浆内有黄褐色颗粒或团块），部分汇管区轻度慢性炎细胞浸润，未发现肝细胞坏死。

 

 

二、初步诊断：甲亢伴药物性肝损伤

三、临床思维

（一）甲亢伴肝损伤的有关知识

甲亢伴肝损伤，可由多种因素所致。从病因学角度看，理论上可分为两个方面，其一是甲亢本身过多的TH的作用，直接和/或间接引起的肝损伤，属于甲状腺毒症的范畴，即一般所称的甲亢性肝损伤。多见于长病程、没有治疗或治疗不恰当的患者中。甲亢的高代谢状态致肝细胞相对缺血、缺氧，全身营养不良、负氮平衡、肝糖原耗损、肝内各种酶活性异常，这些因素均可造成肝组织结构和功能受损。此外，有认为甲亢可致Kuffer 细胞增生,多形核白细胞浸润,肝实质细胞活性氧化产物增加,由于氧化应激而损伤肝细胞。

另一方面，除了TH以外的、与自身免疫、甲亢的并发症（如心功能不全）、抗甲状腺药物治疗等相关的肝损伤。GD是一种自身免疫病,存在针对自身组织抗原的抗体,可同时伴有其它自身免疫性疾病,如重症肌无力、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、恶性贫血、萎缩性胃炎等。GD患者血中常存在非特异性的循环免疫复合物，包括针对甲状腺自身抗原的TRAb/TSAb在内，均被认为可能与肝损伤有关，但其确切的分子机制目前还不明确。心功能不全在甲亢性心脏病中较常见,可以引起肝静脉淤血,甚至肝小叶中央坏死,导致肝脏损害,甚至肝硬化。

抗甲状腺药物包括硫脲类和咪唑类。目前常用的两个药物丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑（MMI）均有致肝损伤的报道，相对而言，甲巯咪唑发生率报道尚少，而PTU引起肝损伤的报道要比MMI多。已有多项研究提示，抗甲状腺药物性肝损害者体外淋巴细胞转化试验阳性，肝小叶内有慢性炎性细胞浸润。因而认为，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在其中起重要作用。但确切机制尚不清。从这一点上说，药物剂量与肝损伤无关。但也有持不同观点的，认为抗甲状腺药物或其代谢产物对肝细胞具有毒性作用，并与剂量相关。

抗甲状腺药物肝损伤的分类。

A.根据肝损害程度分类：

 (1) 亚临床性肝损伤。 ALT在正常值上限2～3倍之间，且无肝炎症状或黄疸表现。较常见。持续时间较短。

(2) 轻度症状性肝损伤。临床上有不同程度的肝炎症状或黄疸；ALT>3倍，伴或不伴总胆红素水平的异常升高； 或ALP>3倍，伴或不伴总胆红素水平的异常升高。

（3）显著肝损伤。ALT>300U/L或总胆红素水平>51.3µmol/L,伴有明显肝炎症状或黄疸表现。

B.根据肝损伤的特征分类：

（1）肝细胞损伤型。生化表现为ALT、AST升高，PT延长。ALT>正常上限2倍，或ALT/ ALP>5。病理表现为肝实质细胞的变性和坏死。轻症仅呈点状坏死或灶性坏死,重症有带状或大块状坏死,伴有网状支架塌陷。可合并肝细胞脂肪变性。临床表现类似一般病毒性肝炎,黄疸出现前1～2天有乏力、纳差、上腹不适、恶心,但病程中无发热,肝脏肿大有压痛。严重者可呈肝衰竭表现,可并发肝性脑病而死亡。

（2）胆汁淤积型。生化表现为γ-GT、ALP、总胆固醇、总胆红素升高，转氨酶升高或不升高。ALP>正常上限2倍，或ALT/ALP< 2。单纯性淤胆临床表现为瘙痒,其它全身症状轻微。病理见肝细胞、毛细胆管内胆汁潴留,但炎症及坏死罕见。小胆管炎性淤胆临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似,黄疸和瘙痒为其主要特征,可有上腹疼痛、大便灰白、小便色深。病理见明显的胆汁淤积、肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润。

(3) 混合性肝损伤。ALT和ALP均升高,ALT/ALP 在2～5 之间。病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变。

抗甲状腺药物引起的肝损伤多见于用药后3个月内,据报道最早可在服药1天内发生,最长者在1年后发生。PTU肝损伤以不同程度的肝细胞损害为主,而甲巯咪唑则以肝内淤胆为主。前者主要表现为转氨酶升高,后者主要表现为胆红素升高。 但临床上也常见不少例外的情况，如甲巯咪唑引起严重肝细胞损伤（并不少见）和PTU引起严重淤胆（比较少见）均有过报道。

（二）引起本例肝损伤的原因

本例肝损伤的原因首先考虑为PTU治疗所致。分类属胆汁淤积型、显著性肝损伤。依据如下：病人治疗甲亢前当地查肝功能是正常的，没有合并应用其他引起肝损伤的药物，肝损伤是在应用PTU治疗后发生；病人用药后出现皮肤搔痒（考虑淤胆所致，但不排除药物过敏），皮肤、黏膜显著黄染；肝功结果示总胆红素、直接胆红素、ALP显著升高，ALT和AST始终正常；病理表现为部分肝细胞淤胆和部分汇管区慢性炎细胞浸润，未发现肝细胞坏死。胆汁淤积通常还有血总胆固醇和γ-GT升高，本例两者都不高，前者考虑与甲亢状态尚未纠正有关，因为甲亢患者常有血清总胆固醇下降。但为何γ-GT不升高原因还不清。

本例肝损伤需要鉴别以下疾病：（1）甲亢性肝损伤。本例不考虑，因为甲亢治疗前肝功能是正常的。（2）病毒性肝炎。肝炎病毒标示物检测结果均不支持，可排除。（3）肝外胆道梗阻。肝胆B超未发现异常可排除之。（4）自身免疫性肝病。主要有自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎，以及这三种病之中任意两种间的重叠综合征。特点为：主要见于青少年，女性居多。绝经期后女性也易患；发病较为隐匿，可历经多年才出现慢性肝病症状和体征。实验室检查对诊断和疗效判定均很重要。抗可溶性肝抗原是自身免疫性肝炎的特异性抗体。抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体阳性，尤其是抗线粒体第2组分，有助于原发性胆汁性肝硬化的诊断。抗平滑肌抗体和ANCA阳性对原发性硬化性胆管炎的诊断有帮助。本例上述免疫学检测均阴性，故可排除本病。（5）遗传性高结合胆红素血症。此症为肝细胞先天性缺陷，使结合胆红素不能在肝内运转和排出，导致血清结合胆红素升高。包括Dubin-Johnson 综合征和Roter综合征。两者临床表现相似,多在青春期后出现症状,主要为良性间歇性黄疸。两者的鉴别点在于前者口服胆囊造影时75%胆囊不显影或显影不良（肝细胞分泌非有机阴离子障碍）,有明显家族背景（最近研究结果提示为毛细胆管膜上多药耐药相关蛋白2基因突变，使之对结合胆红素的运转障碍），肝活检肝细胞内有弥漫性棕色色素沉着颗粒，而后者口服胆囊造影剂显影良好,肝细胞内无色素颗粒沉着。两者的预后良好,并不演变为慢性肝病，无需特殊治疗。本例表现均与上述不符，故可排除。

另一个需要注意的问题是，¹³¹I治疗甲亢是否会引起肝损伤？这种可能性非常小。¹³¹I治疗甲亢已有60多年的历史，目前是欧美诸多国家治疗甲亢的首选疗法。我国开展此项疗法也已50多年，经治病例已数十万，积累较丰富的经验。现已明确，¹³¹I治疗在体内主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢病人。辐射因素可以不用考虑，那么，是否由于放射性甲状腺炎，造成血中TH进一步升高而引起呢？临床上已有很多报道，甲亢伴轻、中度肝损伤者经¹³¹I治疗后肝功能得到改善、完全恢复；治疗前显著肝损伤者经¹³¹I治疗后部分患者可致肝功能恶化；至于治疗前肝功能正常，用¹³¹I治疗后致肝功能异常者则鲜有报道。本例治疗前肝功能正常，故不考虑这一可能性。

PTU和甲巯咪唑引起肝损伤的发生率可能有所不同，目前少见有两者同时对比观察的报道，但倾向于前者比后者高。连小兰等（2004，n=67）的前瞻性研究资料显示，PTU致肝损伤发生率51.6%，其中，亚临床型34.4%，轻度肝损伤9.4%，显著性肝损伤7.8%。均与药物剂量无关。Williams1997年总结1966～1996的英文文献资料，发现PTU致重症肝损伤28例，其中死亡7例。国内有三组关于甲巯咪唑致肝损伤的回顾性资料，其发生率分别为3.77%（安子元，1995，n=1485）、1.5%（孙瑜，2001，n=734）、14%（傅得兴，2003，n=462）。

四、治疗原则

（一）对原先治疗方案的评价

该患者原来的治疗方案是直接用¹³¹I治疗，3天后给予PTU（50mg,Tid）。有关抗甲状腺药与¹³¹I治疗联合应用的问题，目前看法不一。一种观点认为，对重症甲亢，为避免¹³¹I治疗后放射性甲状腺炎可能诱发甲状腺危象，应先行抗甲状腺药物治疗，待甲亢有所控制后短期停药数天，然后再用¹³¹I治疗。¹³¹I治疗后也基于同样的考虑而主张联合服用抗甲状腺药。相反的看法则认为，预先应用抗甲状腺药对¹³¹I的疗效会产生负性影响；用药后又停药也可能会引起病情反复，给病人造成思想负担，故不主张预先用药。因¹³¹I治疗后少见引起甲状腺危象的报道，因此，也不主张在¹³¹I产生疗效之前加用抗甲状腺药。但¹³¹I治疗前后在需要时可同时使用β-受体阻滞剂，对这点看法是一致的。由于临床问题错综复杂，临床医生只能根据具体的情况进行决策，我们对该患者原先的治疗方案也无可厚非。

（二）下一步的治疗

1.护肝治疗

2.抗甲状腺药物的应用  目前暂不考虑。理由如下：肝损伤是PTU所致，绝不可再用，也不宜立即换用甲巯咪唑，因后者同样可致肝损伤，而甲巯咪唑所致肝损伤通常为肝内淤胆。另外，两药的副作用还存在一定的交叉性；甲状腺功能指标已接近正常，这样的甲状腺功能状态不至于对脏器造成急性损伤；¹³¹I治疗才2个月，还未达到最大疗效时限，随时间推移甲亢还有得到更好的改善或治愈的可能。第二次¹³¹I治疗和手术治疗目前也都无适应症。因此，仅可动态检测甲功即可。

七、病例小结

甲亢赋予肝脏对各种损害因素的易感性，肝损伤通常是多种因素共同作用的结果，有时难以用单一因素来解释。诊断药物性肝损伤通常靠排除法，需满足以下条件:(1)存在肝损害的证据(2)肝损害发生在用药之后(3)无肝炎病毒感染的血清学证据或自身免疫性肝病(4)无肝损害的全身因素存在(5)无慢性肝病的证据(6)未同时使用其他已知肝毒性的药物(7)停药后肝功能好转或恢复。理论上，理想的诊断标准为: (1)肝组织病理证实(2)药物重新使用又导致肝损害（因风险和伦理的关系，不可采用）。PTU引起的肝损伤，尤其是重症肝损伤倾向于比甲巯咪唑的发生率高。美国FDA曾于2009年6月在其官方网站警告称“PTU与严重肝损伤有关”。在美国，PTU现已不用作甲状腺功能亢进症的首选药。但是，因PTU通过胎盘较甲巯咪唑少，故孕妇甲亢治疗仍以PTU作为首选。与甲心类似，甲亢伴肝损伤目前国内已倾向于首选¹³¹I治疗。抗甲状腺药物所致的肝损伤多发生在用药后3个月内，而且多数为亚临床状态。但也有早至用药仅1天、长者一年后才发生肝损伤的报道。所以，有人主张治疗头3个月应每4～6周检测肝功能一次，鉴于甲亢本身也可致肝损伤，治疗前应常规检查肝功能。肝损伤亚临床状态者可不用停药，轻度肝损伤则减量使用，同时加用一般的保肝药，对显著肝损伤则需停药，并需强化保肝治疗。但不管是哪一类型的肝损伤，均需严密医学观察，严防轻症变重症的可能。重症肝损伤一般停药加保肝治疗1～2月即可恢复，但淤胆型者恢复则慢一些。临床还需注意下列两个问题，一是PTU和MMI所致的肝损伤可有交叉反应，当一种药物发生肝损害后换用另一种药物时也需加以慎重、密切观察；二是第一次用药无肝损伤者，并不意味着第二次用药也不会发生，临床上常见到不少患者第二次用药出现肝损伤的，不可放松警惕。