地中海贫血

地中海贫血（简称地贫）是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病，人群发生率高达 10%以上，以广东、广西为主。本病的发生是由于血红蛋白分子中的珠蛋白肽链结构异常或合成速率异常，造成肽链不平衡而产生以溶血性贫血为主的症状群，组成珠蛋白的肽链有4种，即α、β、γ、δ链。地贫主要分α和β地贫两种，以α地贫较常见。未收录医院产科王慧霞

地贫的诊断主要依据临床表现、实验室检查和基因诊断。

【临床表现和实验室检查】地贫的临床表现呈多样性
（一）β地中海贫血
    根据病情轻重的不同，分为以下  3  型。
重型
    又称Cooley  贫血。患儿出生时无症状，至3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疽，症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；  1  岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发气管炎或肺炎。当并发含铁血黄素沉着症时，因过多的铁沉着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。本病如不治疗，多于5岁前死亡。
实验室检查：外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多＞0.40，这是诊断重型β地贫的重要依据。颅骨  X  线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。
轻型
    患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。
实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆胜正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.035～0.060)，这是本型的特点。HbF含量正常。
中间型
    多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疽可有可无，骨骼改变较轻。
实验室检查：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF  含量约为0.40～0.80,  HbA2含量正常或增高。

（二）a地中海贫血
1．静止型
    患者无症状，红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb  Bart"s含量为0.01～0.02，但3个月后即消失。

2．轻型
    患者无症状不易察觉，常因体检时发现轻度贫血或家系分析时才诊断。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红纽胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；  HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb  Bart"s含量为0.034～0.140，于生后6个月时完全消失。

3．中间型
    又称血红蛋白H病。此型临床表现差异较大，出现贫血的时间和贫血轻重不一。与重型β地贫表现相似或贫血症状稍轻，这两类地贫在胎儿期无特殊临床表现，可以怀孕至足月分娩，出生时与正常胎儿几无分别，多于生后6个月左右开始发病。表现为进行性溶血性贫血，血色素可低至2-4g/dl，肝脾肿大，脸色萎黄，苍白无力。年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。此病目前国内外尚无有效的治疗方法，仅能依靠输血维持生命。由于极易发生各种并发症，多于青少年期死亡，给家庭和社会带来沉重的负担。

实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0.  25Hb  Bart"s及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb  Bart"s，其含量约为0.024～0.44。包涵体生成试验阳性。

 4．重型
    又称  Hb  Bart"s  胎儿水肿综合征。因4个α基因全部缺失，α珠蛋白链不能合成，常于怀孕中期开始发病，表现为胎儿全身水肿，心脏畸形，体腔积液，胎盘巨大而水肿，多于怀孕晚期死于宫内。即使能怀孕至足月，也多于出生后数分钟内死亡，而且孕妇常合并妊高征，胎盘早剥，子痫抽搐，产时或产后大出血等产科危重并发症。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疽、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。

实验室检查：外周血成熟红细胞形态改变如重型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是  Hb  Bart"s  或同时有少量HbH，无  HbA、  HbA2和HbF。 

【诊断与鉴别诊断】
    根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断。有条件时、可作基因诊断。本病须与下列疾病鉴别。
1.缺铁性贫血
    轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变与缺铁性贫血有相似之处，故易被误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含量减低，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原叶琳升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。

 2．传染性肝炎或肝硬化
    因HbH病贫血较轻，还伴有肝脾肿大、黄疽，少数病例还可有肝功能损害，故易被误诊为黄疽型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查即可鉴别。

地贫的遗传方式

夫妇双方若同为轻型地贫（即地贫基因携带者），怀孕以后，对子代的遗传几率是： 1/4为正常胎儿，1/2为轻型地贫（同父母一样），而1/4为重型地贫患者。地中海贫血的遗传与性别无关，男胎女胎发病机率均等。

【治疗】

轻型地贫无需特殊治疗。主要是针对重型地贫，需进行产前诊断 。未在婚前进行有关地贫检查的夫妇，要求怀孕后早筛查，早诊断，确诊后流产是目前防止重型地贫胎儿出生、保障母体安全的唯一办法。对遗传咨询后确认为高风险地贫胎儿时，应尽早通过羊水穿刺或绒毛取样后，进行基因检测 ，可诊断地贫胎儿的基因型。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。

 1.一般治疗
    注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。

2.输血和去铁治疗，此法在目前仍是重要治疗方法之一。
红细胞输注。少量输注法仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型β地贫。对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是：先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～150g/L；然后每隔2～4周输注浓缩红细胞10～15ml/kg  ，使血红蛋白含量维持在90～105g/L以上。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁鳌合剂治疗。
 
3．铁鳌合剂
    常用去铁胺（  deferoxamine  )  ，可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。通常在规则输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评估，如有铁超负荷（例如  SF  >1000μg/L）、则开始应用铁鳌合剂。去铁胺每日25~50mg/kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加人等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5～7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。  去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使角偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素  C  与鳌合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200rng/日。

4．脾切除
    脾切除对血红查白  H  病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。

5．造血干细胞移植
    异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有  HLA  相配的造血干细胞供者，；应作为治疗重型β地贫的首选方法。
 
6．基因活化治疗
    应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的状，已用于临床的药物有经基脲、5 -氮杂胞苷（5～AZC）、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等，目前正在探索之中。

【预防】
    开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导以避免地贫基因携带者之间联姻，对预防本病有重要意义。采用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早期对重型β和α地贫胎儿作出诊断并及时中止妊娠，以避免胎儿水肿综合征的发生和重型β地贫患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。

 

常见咨询问题

1．夫妇双方只有一方为轻型地贫患者，需要做产前诊断吗？

不需要。他们所怀的胎儿只有 1/2几率为轻型地贫，其余1/2是正常胎儿，不会孕育重型地贫胎儿。

2．孕检时，女方未检出地贫，需要男方来做地贫检查吗？

一般不需要。这种情况即使男方为重型地贫，所怀胎儿至多为轻型地贫患者，没有大碍。

3．1/4几率为重型地贫是否意味着4次妊娠中一定有一次机会生育重型地贫儿？

不一定。应该这样理解 1/4几率：即每次怀孕都有1/4的可能怀上重型地贫胎，而不是怀孕4次才有一次机会怀上重型地贫胎。

4．已怀过3次都是水肿胎的孕妇，是否有希望生育一个正常孩子？

有机会。若夫妇双方均为轻型地贫，怀孕后，每次只有 1/4机会是重型地贫，还有3/4机会可能生育一个轻型地贫或者完全正常的孩子。重要的是怀孕后一定要接受遗传咨询和产前诊断。

5．孕妇体检发现自己有轻度贫血，是否需要立即补充铁剂？

补铁宜慎重。必须先明确是缺铁性贫血还是地贫。由于地贫引起的贫血是由于红细胞破坏过多所致。此时铁从红细胞中释放增加，根本不存在缺铁现象，反而在一些重型地贫患者因铁负荷过重，导致铁色素沉着症，引起肝、肾功能的改变。因此确诊为地贫时，不宜补铁。

6．夫妇一方为α地贫，另一方为β地贫，是否不需要做产前诊断 ？

需视不同情形而定。据调查发现，存在不少α地贫合并β地贫的患者，这类患者的临床表现和实验室检查所见与单纯性β地贫患者相似，贫血症状常较轻，易被误诊为单纯性β地贫。因此夫妇一方为α地贫，另一方为β地贫时，若β地贫一方合并α地贫，仍有1/4几率生育重型α地贫患者，此时需做产前诊断。

7．产前基因诊断的准确性如何？

通过不同的基因诊断方法已能对 16种常见β地贫基因和6种常见α地贫基因进行诊断，即能对占我国人群90％以上的地贫基因作出诊断。虽不能对所有地贫基因作出诊断，基本能对中国人中常见的重型地贫类型做出诊断。从羊水中抽提胎儿的DNA进行基因分析，准确性在99%以上，仍有1%左右的误诊率。取样时因母体细胞的污染，影响诊断结果的准确性。同时若胎儿亲权关系出现疑义时，诊断结果不符合遗传规律。

8．如何联系做地贫的产前诊断 ？

通过筛查（在各医院进行），疑为地贫的患者，先到有条件的基因诊断中心进行基因诊断确诊，并经过 遗传咨询 ，明确需做产前诊断者，根据孕龄，预约做绒毛或羊水取材后，做产前基因诊断。